PARKINSON
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种在老龄人群中高发的中枢神经系统退行性疾病。尽管已知衰老是PD的重要诱因之一，但科学家对其发病原因和发病机理尚不清楚。先前的模型将帕金森病视为一种单一疾病，尽管成功地开发了对症疗法，弥补由帕金森病运动症状引起的多巴胺能缺陷，但在制定神经保护治疗策略方面仍存在不足。关注神经退行性变的病理机制和理解潜在的分子病理学是必要的，而将患者分成亚群的遗传分层为精确医疗提供了一个重要的切入点。
最近，德国卢森堡大学系统生物医学研究中心Ibrahim Boussaad等人通过基于患者来源的细胞模型，发现帕金森患者中DJ-1蛋白的急剧下降是由于前体-mRNA的U1依赖性错剪接所致。这一研究结果发表在近期《科学转化医学》杂志。
研究者首先利用基于患者的PARK7-关联的PD体外模型，发现了一个U1依赖性剪接缺陷，导致DJ-1蛋白大幅减少，从而导致线粒体功能障碍。利用基因工程的U1-snRNA靶向缺陷外显子跳跃，恢复了神经元前体细胞和分化神经元中DJ-1蛋白的表达。在对候选药物进行优先排序之后，研究者确定并验证了一种小分子化合物异常剪接校正（small-molecule compounds rectifier of aberrant splicing, RECTAS）和苯丁酸的组合治疗方法，恢复了患者成纤维细胞中DJ-1蛋白和线粒体功能，以及突变的中脑类器官中丢失的多巴胺能神经元细胞。
研究者对大量外显子的分析表明，在散发性PD患者中U1剪接位点突变较丰富。因此，这项研究提出了一种在PD体外模型中恢复细胞异常的替代策略，并为基于精准医疗的PD神经保护提供了概念证明。
Science Translational Medicine 2020;12,eaau3960
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