相当多的证据表明,提高组织的刚度可以使细胞外基质和癌细胞之间产生互惠的信号回路,从而促进肿瘤恶化。病理性的组织刚度会增强非转化细胞的增殖能力,还会增强转化细胞的侵略性。通过运用去细胞化的细胞外基质模型,Seo等人发现,在体外,改变生物力学的微环境会促使发生癌变前的乳腺细胞MCF10AT细胞的增生和无序生长。纤连蛋白通过结合到两个重要的整合素蛋白上,可以使细胞外基质和细胞之间产生信号交流。
研究人员通过使用整合素蛋白α5β1和αvβ3的抗体,切断了细胞外基质和细胞之间的信号交流,但并未改变细胞的增殖特性,从而说明细胞对细胞外基质刚度的异常应答表现和整合素信号通路无关。综上所述,肥胖患者的乳房组织微环境会刺激乳房中癌前病灶的生长,其机制是机械应力的传导——将机械刺激转化为化学信号或电信号,而不是通过细胞外基质组分特殊的构象变化来传导的。
Seo等人在文章中指出,去细胞化的细胞外基质改变了癌细胞的生长特性,提示肥胖的微环境不止影响癌变前的表皮细胞,还会影响恶性肿瘤细胞。这一结果或许可以解释肥胖是如何在癌症形成和恶化的不同阶段产生影响的。
为了确定细胞外基质沉积物中与肥胖相关的改变是否具有临床意义,Seo等人研究了人乳腺癌肿瘤中BMI和纤维结缔组织形成之间的关系。研究表明,肥胖的女性乳腺癌患者的肿瘤组织样本中表达的平滑肌肌动蛋白和纤连蛋白的量比瘦弱的女性患者的肿瘤组织中表达的量多。
人的肿瘤组织也表现出胶原纤维厚度的增加和胶原纤维排列,提示在肥胖小鼠的脂肪组织中出现的生物力学的改变同样出现在人乳腺肿瘤中。虽然研究的组织样本量比较小,但是研究结果显示,肿瘤形成时的肥胖微环境会表现出炎症和纤维结缔组织的增多,且和肿瘤的亚型无关。但是仍需要更多的研究来证明上述结论。
肥胖乳房的生物力学的微环境是如何促进肿瘤形成的呢?一种可能是通过改变YAP/TAZ转录因子相关的信号通路实现的,周围细胞外基质和组织结构的细胞黏附和机械信号的改变会激活YAP/TAZ转录因子,促使该转录因子入核产生生物学效应。在肿瘤形成过程中,YAP/TAZ转录因子的异常激活,会促进肿瘤干细胞的生长增殖,并促进肿瘤恶化和转移。Seo等人在去细胞化的细胞外基质和肥胖妇女的乳腺肿瘤组织培养的MDA-MB-231细胞中都发现了YAP/TAZ转录因子的增加。
上述研究结果表明,肥胖的组织生物力学微环境改变会通过激活YAP/TAZ转录因子来促使肿瘤恶化。细胞外基质沉积物的改变会影响表皮形态的形成,影响生长因子和细胞因子信号通路,还会影响干细胞的分化。此外,研究人员还发现,肥胖小鼠的脂肪干细胞可以在没有发生细胞直接接触的情况下,促进癌细胞的迁移,该结果提示可溶性的生长因子(例如基座衍生的生长因子1α)可能也起到了作用。事实上,促使乳腺癌发生和恶化的机制可能非常复杂。
体重的增加又是如何促进细胞外基质的改变的呢?一种可能性是脂肪组织中低氧环境的形成,另一种可能性是炎性巨噬细胞的募集,这往往出现在纤维化的过程中。目前,上述两种情况出现的先后顺序尚不清楚,研究清楚两种情况的先后顺序和两者间的关系会为肥胖的治疗提供重要线索和依据。
想要区分生物力学的微环境、细胞外基质的改变、炎性细胞间的相互作用对于肿瘤恶化的作用和影响程度是非常困难的。是肥胖微环境的脂肪干细胞促进了纤维化肿瘤的生长吗?肥胖微环境激活的炎性细胞是如何影响恶性或其他性质的肿瘤和肥胖之间的关系的?
研究人员设计试验研究了个体细胞类型对细胞外基质的改变作用,这些研究对于人们理解肥胖如何增强肿瘤纤维结缔组织的增生是非常有必要的,特别是对于理解纤维结缔组织增生在肿瘤中的起源和肥胖之间的联系非常重要,这有利于更加全面地评估癌症治疗方案的选择。