癌症疫苗系列的上一篇，我们介绍了癌症疫苗与新冠疫苗彼此成就的美好关系。在国际关注的突发公共卫生事件背景下，癌症疫苗开发的长时间积累，大大促进了新冠疫苗创纪录的开发速度。而作为疫苗史乃至科学史上的丰碑，新冠疫苗开发带来的重大技术进步，为癌症疫苗开发的技术改进提供了思路，有助于解决长期以来悬而未决的很多问题。
然而，任何的创新技术都只有在完成临床转化后，才能真正地造福患者，即所谓的“bench to bedside”（从实验室到病床边）。癌症疫苗同样如此。
基因疫苗，也被称为核酸疫苗，包括了DNA疫苗和RNA疫苗。据不完全统计，在所有疫苗开发项目中，基因疫苗占到了临床前项目约22%和临床项目约37%。作为伴随着新冠疫苗开发得到最大提速的癌症疫苗平台，基因疫苗已成为当之无愧的癌症疫苗新秀。今天的癌症疫苗系列文章，我们将重点关注其临床进展。
RNA疫苗百花齐放
随着FDA对多款mRNA类新冠疫苗的紧急使用授权（EUA）乃至生物制品许可申请（BLA）的正式批准，mRNA疫苗在多种疫苗类型中脱颖而出，得到快速发展。而除了在新冠疫苗开发的进程上留下了最为浓墨重彩的一笔之外，以“mRNA三巨头”为代表的开发者在癌症疫苗开发领域的表现同样亮眼。
BioNTech
BioNTech拥有癌症疫苗开发的两大技术平台，FixVac和iNeST，分别旨在生成靶向肿瘤相关抗原和新生抗原的mRNA癌症疫苗。
FixVac技术平台的优势在于可以提前生成并为患者提供即用型产品。先导产品BNT111可编码4种黑色素瘤高表达的肿瘤相关抗原，在1期临床试验中单药治疗115例既往接受过治疗的III或IV期皮肤黑色素瘤患者，显示出良好的安全性特征，并观察到CD4+和CD8+ T细胞应答，中位无病生存期（DFS）达到34.8月，相关研究结果发表在顶级期刊Nature（《自然》）。
iNeST技术平台可表达高达20种新生抗原，从而激发更为全面的肿瘤免疫应答。2016年制药巨头罗氏通过旗下基因泰克，斥巨资与BioNTech达成合作协议。双方共同开发的RO7198457/BNT122，一线治疗黑色素瘤以及辅助治疗结直肠癌的2期临床试验均已启动。
Moderna
Moderna在“mRNA三巨头”中成立最晚，但在估值上却远超两外两家，曾以76亿美元的估值创造了美股史上最大生物技术公司IPO记录。不同于BioNTech以肿瘤产品为重心的临床管线，Moderna的在研疗法覆盖了传染病、肿瘤学、心血管、罕见病和自身免疫性疾病等五大治疗领域。
在癌症疫苗领域，Moderna的先导产品是mRNA-4157，这是一款靶向新生抗原的个体化癌症疫苗，能够编码高达34种新生抗原，在1期临床试验中联用帕博利珠单抗治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，总缓解率（ORR）达到50%、中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月（VS帕博利珠单抗单药治疗既往数据：ORR 14.6%、mPFS 2.0个月），显示出巨大的治疗潜力，2期临床试验正进行中。
另一款针对KRAS突变的个体化癌症疫苗mRNA-5671，目前已经进入1期临床试验，在多种存在KRAS突变的实体瘤患者中进行。多年以来，KRAS一直被视为难以成药的靶点，虽然近期有一款新药获批，但是针对的仅是特定类型的KRAS突变（G12C）。而Moderna的候选mRNA癌症疫苗项目，可以针对与肿瘤发生相关的四种最常见的KRAS突变（G12C、G12D、G12V和G13D，占到了KRAS突变的80%-90%），编码突变体抗原。
CureVac
CureVac是全球首家成功将mRNA应用于医疗领域的公司，在“mRNA三巨头”中成立的时间最早，然而IPO的时间却最迟，2021年6月16日公布的第一代新冠疫苗2b/3期试验结果更是一个沉重的打击。
在癌症免疫治疗领域，CureVac的先导产品CV8102是一款基于非编码单链RNA的TLR7/8和RIG-1激动剂，虽然其临床管线中也有靶向肿瘤相关抗原和新生抗原的癌症疫苗，但都尚处于临床前开发阶段，未披露具体的信息。
DNA疫苗一枝独秀
Inovio
DNA药物开发的瓶颈在于递送工具，而Inovio专有的智能设备CELLECTRA首创性地解决了这个问题，可以将精准设计的DNA质粒递送到人体细胞中。
2020年神经肿瘤学会（SNO）年会上，Inovio公布了两种DNA药物，INO-5401（编码hTERT、WT1和PSMA）和INO-9012（编码IL-12），联合Cemiplimab（PD-1抑制剂）治疗新诊断胶质母细胞瘤（GBM）的临床结果，这种新型联合治疗方案在大多数患者中表现出了良好的免疫原性和耐受性。
INO-5151是INO-5150（编码PSA和PSMA）和NO-9012（编码IL-12）的组合制剂，正被开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
除此之外，Inovio还有多个人乳头瘤病毒（HPV）靶向项目，正被开发用于治疗HPV相关疾病。先导产品VGX-3100在2b期临床试验中，消除了近50%女性的高度不典型增生以及80%高度不典型增生患者的HPV感染，目前已进入癌前宫颈发育不良3期临床试验。
结语#
当今的肿瘤免疫治疗领域，以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点治疗和以CAR-T为代表的细胞治疗各自占据半壁江山，进展不断、重磅频出。但不可忽略的事实是，这两种治疗方法在很多实体瘤中的疗效并不够理想，相当比例的患者治疗无应答或治疗后复发。
而与此同时，治疗性癌症疫苗在临床试验中显示出了对多种实体瘤的治疗效果，然而受制于多方面因素的影响，这种治疗方法在过去的早期开发成功率不高。
随着基础研究的不断进展、创新技术的不断更新、临床数据的不断积累，癌症疫苗开发的新篇章已经开启。我们期待，在现有免疫治疗产业的基础上，癌症疫苗能够尽快为帮助人类更有力地对抗病魔贡献有生力量！
主要来源：相关公司官网、PubMed文献等
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