近日，基石药业与恒瑞医药共同宣布就 CS1002（抗 CTLA-4 单抗）达成在大中华区的战略合作暨独占许可协议。恒瑞医药将获得 CS1002 在大中华地区研发、注册、生产和商业化的独占授权。基石药业将保留 CS1002 在大中华地区以外地区的开发和商业化权利。恒瑞将支付 5200 万元首付款，商业化里程碑金额不超过 11.85 亿元。近12亿的交易额再次将CTLA-4 单抗推向大众视野。今天我们就来聊一聊CTLA-4单抗。
免疫治疗开创靶点
CTLA-4单抗只有伊匹木单抗一枝独秀？
2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）的上市，打响了肿瘤免疫治疗的第一枪，成为首个上市的免疫的药物，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但后面PD-1/PD-L1反超，与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗（O+Y）斩获多个适应症，也被称之为免疫双子星：
2015年10月，FDA批准O+Y用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗。基于Checkmate069研究，O+Y一线治疗晚期黑色素瘤，有效率60%，17%的患者达到完全缓解！
2018年4月，FDA批准O+Y用于晚期肾癌的一线治疗。基于Checkmate214研究，O+Y一线治疗晚期肾细胞癌患者，有效率为42%，9%的患者达到完全缓解。
2018年7月，FDA批准O+Y用于经治MSI/dMMR肠癌患者，基于Checkmate142研究，O+Y二线治疗晚期MSI/dMMR肠癌患者，有效率为31%，5%患者肿瘤完全消失。
2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。基于Checkmate040研究，O+Y二线治疗晚期肝癌，有效率为33%，8%的患者达到完全缓解。
2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究，O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者，3年生存率为33%；PDL1阴性患者，3年生存率34%！
2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制。基于Checkmate-9LA研究，采用三联组合，1年生存率（OS）可达63%！
2021年9月，FDA接受O+Y+氟嘧啶和含铂化疗药物用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗的补充生物制剂许可申请 (sBLAs)。
虽然目前只有一款CTLA-4单抗上市，但目前在研的CTLA-4单抗很多，其中，tremelimumab（曲美木单抗）是业内最有希望的第二名候补，但是tremelimumab单抗的研发之路却十分坎坷。
守得云开见月明！
tremelimumab或成为
第二款上市的CTLA-4单抗
2015年12月，因为未能改善生存率，tremelimumab用于恶性间皮瘤的开发终止；2018年11月，治疗IV期非小细胞肺癌的Mystic试验也未能达到主要研究终点；2020年3月，tremelimumab作为晚期膀胱癌一线疗法的Ⅲ期临床试验未达到主要终点；今年2月tremelimumab一线治疗头颈部鳞状细胞癌Ⅲ期研究未达到总生存期的主要终点。
近两年，tremelimumab终于迎来转机。
2020年初，FDA授予CTLA-4抑制剂PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）联用的一线治疗肝细胞癌（HCC）孤儿药资格。
2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了研究结果，与索拉非尼治疗相比，tremelimumab +度伐利尤单抗在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了统计学和有临床意义的显著改善，达到了该研究的主要终点。
今年9月又迎来新的进展。在一项全球Ⅲ期POSEIDON研究中，在经治的IV期（转移性）非小细胞癌患者中，tremelimumab +度伐利尤单抗与单独化疗相比，将死亡风险降低了23%，中位总生存期为14.0个月，单纯化疗组11.7个月；中位无进展生存期为6.2个月，单纯化疗组4.8个月。
国内CTLA-4蓄势待发
单抗双抗全面开花
全球20余种CTLA-4单抗在临床开发中，国内方面，信达生物的IBI-310是进展最快的CTLA-4单抗，已经推进到临床Ⅲ期，其与PD-1抑制剂信迪利单抗联用，用于治疗一线晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究已于今年2月完成了首例患者的入组和给药。8月，用于治疗鼻咽癌的二期临床试验也开启了患者招募。此外，IBI-310目前还有一项实体瘤临床试验、一项晚期宫颈癌临床试验和一项肢端型黑色素瘤术后辅助免疫治疗的临床试验正在招募和进行中，都处于临床二期及以前的阶段。
CS1002是由基石药业自主研发的抗CTLA-4单抗，目前处于临床开发阶段。正在进行的Ia/Ib期研究结果表明，CS1002联合抗PD-1单抗（CS1003）在多癌种的治疗上都具有良好的耐受性，在经抗PD1/L1治疗失败的黑色素瘤患者、经抗PD1/L1治疗失败的肝细胞癌患者和未接受过抗PD1/L1治疗的微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者中，均展示出了令人鼓舞的有效性。
由于CTLA-4单抗疗效的局限，大部分研发应用都是与PD1/L1联合应用。
基于此，康方生物靶向PD-1和CTLA-4的双抗AK104和康宁杰瑞靶向PD-1和CTLA-4的双抗KN046，是目前国内研发进展最快的双抗，都已经挺进Ⅲ期临床。
AK104在宫颈癌、胃癌、肝癌和NSCLC等大癌种中均展现很好的疗效。去年3月，AK104刚获FDA批准，启动单药2线治疗复发/转移性宫颈癌患者的注册性临床试验；去年8月，AK104获FDA授予的快速审批通道资格。今年2月，AK104再提FDA孤儿药认证。
康宁杰瑞KN046去年9月同样被FDA授予了孤儿药认证。康宁杰瑞官网显示，KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖NSCLC、三阴乳癌、食管鳞癌、肝癌、胸腺癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验，并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046四个关键注册临床试验正在进行中。
近年，以PD/L1为代表的免疫治疗的应用大大改善了肿瘤的治疗和预后，同时，在O+Y的成功之下，PD1/L1和CTLA-4的协同抗癌作用已经在临床中得到验证， 给患者和药企予十足的信心，先后布局CTLA-4靶点的国内药企，无论是选择引进的恒瑞和百济、选择自主开发的信达和君实，无不在全力以赴促使CTLA-4靶点的迈进，相信后续将有更多的CTLA-4单抗和双抗上市，为肿瘤治疗添砖加瓦。
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