胆道肿瘤（BTC）的发病率正在逐年增加。接受系统治疗的患者，包括使用吉西他滨联合顺铂标准一线治疗，中位总生存期(OS)仍小于1年。一部分BTC患者存在潜在的可操作的分子改变，如FGFR2融合或重排或IDH1突变，并可能受益于分子靶向治疗。但大部分患者仍需要使用化疗，然而其在二线治疗中的获益是有限的，因此这些患者需要额外的治疗选择。
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联是细胞增殖的关键途径，该途径的失调是BTC的标志。有丝分裂原/细胞外信号调节激酶(MEK)是MAPK通路的关键中介成分，原则上是BTC治疗干预的一个有吸引力的靶点。迄今为止，MEK抑制剂在未选定的BTC患者中显示了有限的单药活性。同样，针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICI)单药在BTC治疗中具有一定的活性，在报道的前瞻性临床试验(所有单臂研究)中，应答率约为6%~11%。
MEK抑制剂与PD-1和PD-L1抑制剂联合在结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中显示出免疫调节作用和实质性疗效。通过MEK抑制MAPK途径可能通过作用于肿瘤细胞和直接作用于免疫细胞来调节肿瘤免疫微环境(TME)，导致主要组织相容性复合体I类(MHC-1)表达增强，PD-L1表达增强，CD8+ T细胞浸润增强。本文报道了一项PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单药或与MEK抑制剂Cobimetinib（考比替尼）联合治疗btc的多中心随机II期试验结果。
该研究共纳入77名符合条件的胆道肿瘤患者，随机接受阿替利珠单抗单药治疗(n = 39)或阿替利珠单抗+Cobimetinib治疗(n = 38)。其中肝内胆管癌43例(55.8%)，肝外胆管癌15例(19.5%)，胆囊癌19例(24.7%)。
结果显示，该研究达到了其主要终点，表明联合治疗组患者的PFS显著长于单一治疗组(HR 0.58, 90% CI 0.35-0.93，P=0.027)。单药和联合治疗的中位无进展生存期分别为1.87个月和3.65个月。联合和单药组的4个月PFS率分别为44.6%和9.4%；6个月PFS率分别为22.3%和9.4%，12个月PFS率分别为13.4%和0%。
在一项非计划的事后分析中，联合治疗在肝内胆管癌患者中观察到的更大的获益。在联合治疗时，这组患者的中位无进展生存期为4.44个月，而其他所有组的中位无进展生存期为1.71个月至2.07个月。
这项研究中，共有36例单药治疗组患者和30例联合治疗组患者的疗效可进行评估。在可评估的患者中，1名患者(2.8%)在单药治疗组有客观缓解，1名患者(3.3%)在联合治疗组有客观缓解。Cobimetinib+阿替利珠单抗和阿替利珠单抗治疗的患者的疾病控制分别为46.7%和30.6%，差异无统计学意义(P = 0.21)。
2名有反应的患者包括1名接受阿替利珠单抗单抗治疗的胆囊癌患者和1名接受联合治疗的肝内胆管癌患者。这些反应都是持久的：单药治疗的患者反应持续了大约10个月，联合治疗的反应在开始治疗后持续了2年多。
50名患者(64.9%)在研究基线时CA19-9升高，对这一患者亚群的CA19-9水平进行了常规随访。在基线时CA19-9升高的患者中，单药治疗组24例患者中有4例(16.7%)下降30%或更多，联合治疗组26例患者中有7例(26.9%)下降。
两个治疗组中接受至少1剂量研究药物的所有患者都被纳入安全性分析。与阿替利珠单抗单药治疗相比，Cobimetinib和阿替利珠单抗联合治疗与一些不良事件更高的发生率相关，包括皮疹、瘙痒、口干、腹泻、恶心或呕吐、血小板减少和CPK(磷酸肌酸激酶)升高。这些不良反应大多为1~2级。
讨论
这项针对晚期BTC患者的多中心、开放标签、随机II期试验达到了主要终点，表明与阿替利珠单抗单药治疗相比，在阿替利珠单抗中添加Cobimetinib可改善PFS。联合治疗的安全性与两种单独药物的毒性特征一致，且与该联合治疗其他肿瘤类型的既往经验一致。
据研究人员所知，这项研究是迄今为止报道的针对BTC患者的基于免疫检查点治疗的最大的随机研究，并建立在其他研究的基础上，证明ICIs作为单一疗法在该疾病中的临床活性有限。同样，尽管MAPK通路激活在BTC中很常见，但MEK抑制剂在单药治疗或与化疗联合治疗时仅表现出适度的活性。这项研究的进行是因为临床前研究表明MEK抑制和系统免疫疗法之间的潜在协同作用。虽然本研究确实提供了证据，MEK抑制剂可能在BTC的系统免疫治疗中有一定获益。但在该研究中观察到的适度的PFS获益是反映了单个治疗的叠加效应，还是MEK免疫调节肿瘤微环境所产生的真正的协同作用，目前尚不清楚。
总的来说，这项随机II期研究达到了主要终点，表明Cobimetinib和阿替利珠单抗联合治疗可改善PFS，且安全性可控。然而，两组治疗的客观有效率都很低，且没有观察到联合治疗组OS增加。包括Cobimetinib+阿替利珠单抗在内的免疫治疗组合值得在BTC中进行额外的研究，可能作为增加新的组合免疫治疗方法的基础。
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