昨日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，HER2双特异性抗体注射用ZW25拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）。
胆道肿瘤（BTC）包括胆管癌（肝外/肝内）和胆囊癌，HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。Zanidatamab（ZW25）是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，靶点包括HER2 ECD4（曲妥珠单抗结合位点）和HER2 ECD2（帕妥珠单抗结合位点）。2020年12月，Zymeworks公司在新闻稿中宣布，FDA已授予Zanidatamab突破性疗法称号，用于经治的HER2扩增的胆道癌患者。
HER2双抗ZW25
开启胆管癌靶向治疗新篇章
在此前的I期研究中，入组了24名标准治疗均告失败，至少接受过3种不同方案治疗的晚期难治性、HER2 阳性的肿瘤患者。17名患者接受了疗效评估。研究结果表明患者的中位无进展生存期为6.21个月，并且13名患者的肿瘤缩小。其中7名患者肿瘤明显缩小，7名患者疾病稳定，总的有效率41%，总的疾病控制率82%。在8名胃食管癌患者中的ORR为50％。在其他9个表达HER2的癌症患者中，ORR为33％。在该研究中，ZW25具有良好的耐受性。所有与治疗相关的不良事件均为1级或2级，未发现与治疗相关的严重不良事件。
在2021 ASCO GI会议上，报道了Zanidatamab单药治疗胆道肿瘤的I期研究数据，分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段。研究的主要目标是确定Zanidatamab的安全性和耐受性，次要目标包括评价其抗肿瘤活性。
研究共纳入21例BTC患者(12例胆囊癌，5例肝内胆管癌和4例肝外胆管癌)；既往系统治疗的中位数为2，包括5例既往接受过HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的患者。研究结果显示，所有患者的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月。ORR数据明显优于化疗在二线BTC的历史数据（ORR 10%，OS＜6个月）。
在安全性方面，15例(71%)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，所有不良事件的严重程度为1级或2级。可以看出，Zanidatamab在HER2过表达的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。基于这些数据，Zanidatamab目前正在进行一项全球IIb期研究，用于治疗接受含吉西他滨方案治疗后进展的晚期HER2阳性BTC患者。
II期SUMMIT篮子试验：
Neratinib靶向HER2阳性晚期胆道癌
安全可耐受
这并不是第一个针对HER2靶点的靶向药物。Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。
SUMMIT是一项关于Neratinib在体细胞HER2突变患者中的多组织学、开放标签、II期篮子研究，所有患者接受Neratinib单药治疗(每日口服240 mg)。研究共纳入25例HER2阳性BTC患者：胆囊(40%)；肝内(24%)；肝外(20%)；壶腹(16%)。68%的患者接受了2种及以上全身治疗方案(96%的患者接受过基于吉西他滨的治疗方案)。
25例可评估患者确定的ORR为12%，CBR为20%，包括3例确定的PRs和2例持续16周SD患者。在多种HER2激活突变中观察到肿瘤缩小，尤其是在胆囊癌和肝外BTC亚组中。中位PFS为2.8个月；中位总生存期(OS)为5.4个月。最常见的与治疗相关的AEs(任何级别)是腹泻(56%)和呕吐(48%)。
Neratinib对晚期BTC患者和体细胞HER2突变患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗肿瘤活性在严重预处理患者与目前的护理标准相当，两者PFS和OS相似。考虑采用以Neratinib为基础的联合治疗方案，以进一步改善这种情况下的预后。
除了上述两大新药外，联合治疗在HER2阳性胆道癌患者中也有不错的疗效。MyPathway (NCT02091141)是一项开放、多中心、IIA期研究。该亚群分析的患者为11例HER2扩增/过表达或假定的激活突变的难治性转移性胆道癌。中位随访4.2个月(范围2.0~12.0)，4名患者部分缓解(PR)，3名患者病情稳定(SD)>4个月。初步结果表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在HER2扩增/过表达/突变转移性胆道肿瘤中具有活性，提示HER2是这些罕见肿瘤的治疗靶点。
精准治疗步入正轨，靶向治疗在胆道肿瘤领域也不再是天方夜谭，越来越多的靶点正在研究中，我们也期待后续能有更多的新药和新研究能够面世，为更多患者带来新希望。
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