肺癌死亡率在所有恶性肿瘤中位居第一，严重威胁人类健康。对于早期肺癌的治疗，外科手术是首选方式。III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者具有很大的异质性，手术前的新辅助治疗以及手术后的辅助治疗非常重要。在所有NSCLC中，我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50% VS 西方患者10%~15%），基于ADAURA研究，奥希替尼获批用于IB-IIIB期R0切除患者的术后辅助治疗。成为首个获批用于早期NSCLC的靶向药。目前，针对术前新辅助，尚未有EGFR-TKI获批。术前化疗引起的肺损伤也可能使后续手术切除更加困难，关于最佳治疗方法尚无共识，术前治疗后手术切除的作用仍存在争议。
近日，我国Shao Feng、Zhang Qiang等医生发表了一篇案例报道，报道了阿美替尼用于术前新辅助的三个案例，一起来看一下吧~
案例一：
一名 64 岁的中国男性高血压患者，40年吸烟史，于 2021 年 1 月因刺激性咳嗽和痰中带血到当地医院就诊，胸部计算机断层扫描 (CT) 显示 7.8 ×左上肺空间 4.9 厘米。肺穿刺活检示鳞癌，免疫组化显示PD-L1高表达，TPS≥90%，NGS检测EGFR突变（外显子19缺失），临床分期为IIIC（T3N3M0）。PET/CT示左侧肺癌伴阻塞性肺炎，左侧锁骨区、前腔静脉后方、主动脉窗、左侧气管旁区、双肺门淋巴结肿大，FDG代谢增加。大脑的磁共振成像 (MRI) 显示没有中枢神经系统 (CNS) 受累的证据，这使得她的恶性肿瘤兼容。
患者于 2021 年 1 月开始进行全身化疗，初始剂量为 400 毫克白蛋白结合紫杉醇和 0.4 毫克卡铂。在卡铂的第二次化疗输注期间出现皮疹和瘙痒，因此停止使用卡铂治疗。化疗2个周期后，客观肿瘤缓解通过RECIST 1.1（实体瘤疗效评价标准）评价为疾病稳定（SD）。2021年2月开始口服第三代EGFR-TKI 阿美替尼（110 mg/天）近8周后，影像学显示肿瘤明显消退，病灶体积缩小至2.2×2.0×1.8 cm，部分缓解（PR），临床分期降至 IB 期 (T2N0M0)。经外科医生评估后，患者符合手术条件，于2021年4月经患者同意行VATS左上肺叶切除术+淋巴结清扫术。术后病理示间质纤维肺组织伴大量淋巴细胞浸润，大量坏死组织，残留肿瘤细胞<10%（主要病理反应，MPR），被认为是鳞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼新辅助治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。10%的残留肿瘤细胞（主要病理反应，MPR），这被认为是鳞状细胞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼辅助治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。10%的残留肿瘤细胞（主要病理反应，MPR），这被认为是鳞状细胞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。
案例二：
一名 68 岁的中国男性，3 级高血压于 2020 年 12 月入院，体检发现有 1 周的肺占位史。胸部 CT 显示左舌叶占位伴阻塞性肺炎，纵隔和左腋窝淋巴结肿大；肿瘤大小为4.0×3.8×2.3 cm，头颅MRI、腹部B超、骨扫描未见异常。肺穿刺活检诊断为腺癌，免疫组化显示PD-L1表达阴性，TMB：6.38 mut/bp；NGS显示患者存在EGFR外显子21 L858R点突变，并伴有HEBB2扩增、EGFR扩增、TP53突变；临床分期为IIIA（T2N2M0）。患者左肺门肿大淋巴结与左肺动脉干完全融合，无法手术完全切除，为不可切除的Ⅲ期肺癌。2020年12月培美曲塞联合卡铂化疗2个周期后，胸部CT显示肿瘤未明显缩小。考虑到该患者存在EGFR 21外显子L858R突变，于2021年1月口服阿美替尼110mg/天，治疗近2个月后胸部CT提示左肺门淋巴结明显消退，肿块体积为缩小到1.2×1.0×1.5cm，达到PR；临床分期降至IB期（T2N0M0）；肿瘤与左肺动脉干界限清楚，可考虑手术根治。2020年12月培美曲塞联合卡铂化疗2个周期后，胸部CT显示肿瘤未明显缩小。考虑到该患者存在EGFR 21外显子L858R突变，于2021年1月口服阿美替尼110mg/天，治疗近2个月后胸部CT提示左肺门淋巴结明显消退，肿块体积为缩小到1.2×1.0×1.5cm，达到PR；临床分期降至IB期（T2N0M0）；肿瘤与左肺动脉干界限清楚，可考虑手术根治。2020年12月培美曲塞联合卡铂化疗2个周期后，胸部CT显示肿瘤未明显缩小。考虑到该患者存在EGFR 21外显子L858R突变，于2021年1月口服阿美替尼110mg/天，治疗近2个月后胸部CT提示左肺门淋巴结明显消退，肿块体积为缩小到1.2×1.0×1.5cm，达到PR；临床分期降至IB期（T2N0M0）；肿瘤与左肺动脉干界限清楚，可考虑手术根治。2021年1月口服阿美替尼110mg/天，治疗近2个月，胸部CT示左肺门淋巴结明显消退，肿块体积缩小至1.2×1.0×1.5cm，达到PR ; 临床分期降至IB期（T2N0M0）；肿瘤与左肺动脉干界限清楚，可考虑手术根治。2021年1月口服阿美替尼110mg/天，治疗近2个月，胸部CT示左肺门淋巴结明显消退，肿块体积缩小至1.2×1.0×1.5cm，达到PR ; 临床分期降至IB期（T2N0M0）；肿瘤与左肺动脉干界限清楚，可考虑手术根治。
案例三：
一名 60 岁中国女性，患有 2 级高血压，因咳嗽 1 个月入院。胸部 CT 显示左下肺占位，肺不张；PET/CT示左下肺软组织肿块（10.9×8.9×6.5 cm），左下叶支气管截断、主动脉窗、左肺门多发淋巴结肿大，考虑左侧肺癌合并阻塞性肺炎。肺穿刺活检和免疫组化诊断为鳞癌；免疫组化结果显示PD-L1表达阴性，NGS检测结果为EGFR L858R突变合并TP53突变，临床分期为IIIB（T4N2M0）。胸外科专家会诊，判断暂时没有手术指征，建议就医。
患者于2020年11月接受白蛋白紫杉醇联合卡铂化疗方案2个周期，胸部CT复查显示病灶仍稳定，但肿瘤未明显缩小。因此，患者自2021年1月开始口服阿美替尼（110mg/天）2个周期，肿瘤由之前明显缩小至3.0×4.0×4.0cm，达到PR，临床分期下降至IB期（T2N0M0），即符合手术条件。因此，患者要求手术治疗，于2021年3月接受VTAS左下肺叶切除术、淋巴结清扫、胸膜粘连松解术。术后病理示局灶性纤维组织增生伴肺组织炎性细胞浸润，局灶性支气管上皮腺样体形成，和轻度肺泡上皮细胞增生；观察到一些多核巨细胞反应；考虑了治疗后的变化；未见肿瘤残留；达到病理完全缓解（pCR）状态。0/10淋巴结有肿瘤受累，术后病理分期为0期（T0N0M0）。手术后，患者接受阿美替尼辅助治疗，2022年1月胸部CT结果判断病情稳定。
3例不可切除的III期非小细胞肺癌患者先行化疗，因疗效不佳改用阿美替尼2个周期，新辅助阿美替尼治疗后均达到降期并符合可切除标准。术后病理显示前2例为MPR，最后1例为pCR。此外，阿美替尼在新辅助尝试中的安全性令人满意，没有发生延迟手术或增加手术并发症的事件。目前，术前诱导靶向治疗的最佳持续时间尚不清楚，6周EGFR-TKI诱导治疗是否足够尚待验证，因此可能存在诱导靶向治疗不足的问题。
阿美替尼 在这三个 III 期 NSCLC 病例的新辅助期和辅助期表现出优异的肿瘤缓解和良好的安全性，这对指导 NSCLC 围手术期的靶向治疗具有重要意义。然而，其作为 NSCLC 新辅助和辅助治疗的坚定选择的能力仍需通过大型随机对照研究进行验证。
参考来源：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.872225/full
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