肺癌是全球男性和女性最常见的癌症，2018年估计有210万病例。在中国，2020年约有815 563例确诊的肺癌新发病例。晚期NSCLC（IIIB和IV期）是一种严重且危及生命的疾病，5年生存率为5.2%。KRAS在多种癌症中均有突变（常见有结肠癌和肺癌、胆管癌、小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症，其中胰腺癌突变率高达90%)，KRAS突变是中国NSCLC的患者第二大常见的基因突变， 中国KRASG12C发生率为2.8-5%
关于KRAS
作为RAS家族基因三大类型之一，KRAS是其中最常见的致癌基因，占RAS突变的85％，被业内认为是史上最难治的靶点！时间要追溯到1974年，研究人员通过 DNA 探针意外发现未被感染的正常细胞中也存在此前 RSV 病毒中发现的肿瘤基因SRC。原来肿瘤基因早就存在于宿主的基因组当中，远古时期，病毒从宿主细胞中获得这些基因片段并加以改造，也就是说病毒所携带的肿瘤基因其实来自我们自身。这些发现打开了以基因变异为基础的现代肿瘤生物学的大门。此项研究者甚至在 1989 年获得了该领域的第三个诺贝尔奖。
KRAS共分为三个相关通路。分别为：上游信号通路、KRAS通路、下游信号通路。
由于 RAS 在许多重要细胞信号网络的轴上处于中心位置，因此它们与许多癌症标志有关。RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，目前已经在所有人类肿瘤的大约1/5中发现了突变引起的RAS蛋白激活。
在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。结构学研究表明，这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。
KRAS基因的三种主要突变：
近年来治疗KRAS有哪些选择？
在过去几年中，对一线治疗未能奏效或已停药的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者而言，临床治疗选择相当有限，存在较高的医疗需求缺口！
2021年5月28日，索托雷塞（Sotorasib，AMG-510，）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！
首款上市AMG-510治疗NSCLC
DCR达83.7%！
获批是基于CodeBreak 100研究数据。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了1/2期NSCLC患者汇总数据， 中位随访24.9个月，BICR评估ORR为40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反应持续时间（DOR）12.3个月，50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。。中位无进展生存期（PFS）6.3个月，患者的中位总生存（OS）为12.5个月，1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。
CodeBreak 100研究中，Sotorasib最常见不良事件（AE）为腹泻、恶心、转氨酶升高和乏力，大多数为1~2级，可控可逆。3级以上治疗相关AE（TRAE）发生率为21%。导致剂量调整的TRAE发生率为22.2%，导致治疗终止的TRAE发生率为7.1%，无治疗相关死亡发生。
作为肺癌最常见的突变，KRAS的治疗已经成为临床研究的重点，除了AMG510，还有一款药物有望成为第二款上市的KRAS靶向药。
MRTX849：免疫治疗后仍达ORR45%！
近年来，基础科学研究发现，KRAS 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这样一来，KRAS G12C 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。
Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功开发了针对 KRAS G12C 突变的小分子抑制剂 MRTX849。
接受adagrasib（MRTX849）单药治疗的晚期NSCLC患者此前均接受过含铂化疗，而且92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。在这两类治疗无效后他们的治疗选择非常有限。
今年ASCO年会上公布了Adagrasib治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究2期阶段结果。入组116例患者，患者接受Adagrasib 600 mg每天2次治疗，主要终点是BICR评估ORR。116例患者中，既往接受过1线、2线和3线以上患者比例分别是43%、35%和22%，98%的患者既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。
112例接受治疗的患者中，Adagrasib的ORR为43%，DCR 80%，中位DOR 8.5个月，中位PFS 6.5个月，中位OS 12.6个月，1年OS率51%。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib最常见TEAR是腹泻，恶心，呕吐，乏力，转氨酶升高，肌酐升高，食欲不振等，其中3~4级TRAE发生率43%，2例TRAE导致死亡（分别是心力衰竭和肺出血）。导致减量的TRAE发生率为52%，导致剂量中断的TRAE发生率61%，导致治疗终止的TRAE发生率7%。
2 月 15 日，Mirati Therapeutics 宣布 FDA 已受理其 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 用于治疗至少接受过一次全身治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的新药上市申请（NDA）。
不用出境就可以和国外同步使用最新抗癌新药
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另，从目前国家政策来看，各渠道都在大力推广海南新特药的内陆肿瘤患者用药，并且纳入多款城市惠民保免费用药政策，例如上海，北京，海南，内蒙和西宁，现在针对Sotorasib（AMG-510）海南用药均可以报销。
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