2022年10月18日的Pacylex新闻发布会上，Pacylex宣布授予PCLX-001孤儿药物，用于治疗急性髓系白血病（AML）。对NHL和实体瘤患者进行的临床试验表明，PCLX-001的耐受性良好，并实现了可能使AML患者获益的药物暴露。不久的将来，PCLX-001将有机会用于治疗AML的患者。
“20岁及以上AML患者的5年生存率仅为27%。尽管已有治疗，但患者仍复发。我们正在开发一种治疗AML的新方法，在疾病模型中非常有效，可能与其他方法协同。”Pacylex总裁兼首席执行官Michael Weickert博士在一份新闻稿中表示。“我们的试验将为复发患者提供另一种选择。PCLX-001的ODD承认了这种潜在的新疗法对这些患者的重要性。”
急性髓系白血病（AML）
-有限的治疗空间
尽管急性髓系白血病(AML)的治疗取得了进展，但复发仍然是AML中最具挑战性的问题。10-40%的年轻AML患者主要对AML诱导治疗难治性，而60岁以上患者的这一数字明显更高(40-60%)。绝大多数符合条件的患者在获得完全缓解(CR)后接受造血干细胞移植(HSCT)。然而，其中40%的患者在移植后期复发。因此，难治性或复发性(r/r) AML是AML中非常常见的情况。复发时，彻底的诊断性检查至关重要。除细胞学和形态学检查外，还建议对所有复发患者进行细胞遗传学分析和突变筛查。复发时进行这一分析的必要性是基于AML发生克隆演变的可能性高。对于所有适合接受异基因干细胞移植的患者，我们建议在诊断时进行人类白细胞抗原(HLA)分型。但如果当时尚未进行配型，复发后应尽早进行HLA分型和寻找供者。由于在病程和治疗期间发生的毒性，因此在复发时对患者进行全面的临床评估与诊断时同样重要，并可能指导治疗计划和HSCT的方向。复发时的重要问题包括患者是否可以接受强化治疗，以后续HSCT或其他细胞疗法为目标，以及患者对现有复发治疗产生应答的可能性有多大。
PCLX-001何以成为孤儿药？
肉豆蔻酰化是蛋白质的n端与肉豆蔻酸的修饰，对于数百种人类蛋白的膜靶向作用至关重要，包括对细胞内信号传导至关重要的蛋白。由于肿瘤细胞常伴有N-豆蔻酰转移酶(NMT)蛋白表达增加，NMT被提出作为抗肿瘤靶点，但尚未在人体临床试验中进行研究。PCLX-001是人类NMT蛋白NMT1和NMT2的强效小分子抑制剂。临床前研究表明，PCLX-001在组织培养中显著抑制血液和淋巴瘤细胞系，并在免疫缺陷小鼠中生长的人类癌症中实现完全缓解，在实体癌中实现肿瘤应答。虽然PCLX-001有多种潜在作用机制，但在b细胞淋巴瘤模型中，它可抑制对生存至关重要的早期b细胞受体(BCR)信号传导事件。除了消除Src家族激酶的豆蔻酰化，PCLX-001还促进它们和许多非豆蔻酰化的BCR效应蛋白的降解，包括c-Myc, NFκB和P-ERK，导致体外和异种移植模型的癌细胞死亡。该分子已在的非临床安全性测试中进行了广泛的研究，并被发现适用于人类的正式药物开发。
前期临床试验显示成效
临床前模型表明，在皮下AML细胞系来源的异种移植物中，PCLX-001单药治疗可产生完全缓解。此外，在尾静脉注射的AML患者来源的异种移植物中，PCLX-001诱导多达95%的人外周血和骨髓CD45+细胞减少，其中包括导致疾病复发的恶性干细胞群。
PCLX-001治疗b细胞非霍奇金淋巴瘤和晚期实体恶性肿瘤的I期试验在clinicaltrials.gov注册为NCT04836195。这是一项口服PCLX-001的1期剂量递增研究，采用多中心、非随机、开放标签、非对照设计。本研究由两部分组成:A部分(单药剂量递增)和B部分(单药扩展队列)。本研究的主要终点是评估PCLX-001的安全性和耐受性，并采用I期试验的标准3 + 3剂量递增设计确定最大耐受剂量(MTD)和/或推荐II期剂量(RP2D)。还将评估药代动力学(PK)。次要和探索性目标将分别确定PCLX-001在剂量扩展队列中的初步抗肿瘤活性和评估药效学(PD)效应。
这是关于n -豆蔻酰转移酶抑制剂（PCLX-001）用于人类治疗的首次报道。PCLX-001是人n-豆蔻酰转移酶蛋白的强效小分子抑制剂，在一项剂量递增的ⅰ期人体研究中首次给药，治疗了1例复发性DLBCL女性患者。PCLX-001药代动力学支持每日口服给药，而药效学研究提示，每日超过20 mg的剂量才会引发正常组织毒性。
研究计划进行中
PCLX-001目前正在加拿大4个研究中心对非霍奇金淋巴瘤(NHL)和实体瘤进行研究，作为1期试验(NCT04836195)的一部分。一项用于研究PCLX-001治疗美国AML患者的试验性新药申请也已提交。
在AML患者中评估PCLX-001的计划研究将是第一项研究NMT抑制剂治疗AML的研究。
正在进行中的1期试验正在以下患者中研究PCLX-001单药治疗:组织学证实的晚期实体瘤，这些患者既往至少一种治疗失败和/或不适合预期可提供临床获益的治疗，或组织学证实的预期表达CD20的b细胞淋巴瘤，包括弥漫性大b细胞淋巴瘤、高级别b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(ⅰ~ⅲb级)、套细胞淋巴瘤、以及既往至少两种治疗失败和/或不适合有望提供临床获益的治疗(包括自体干细胞移植)的伯基特淋巴瘤。
塑造AML治疗的未来
即使取得了这些进展，AML的治疗仍有巨大的需求未满足，因此，在可能的情况下，将AML患者在初诊和复发时转诊到现有的临床试验中是至关重要的。在不久的将来，联合治疗，尤其是HMAs联合单一或多种靶向治疗将继续主导AML的治疗格局。希望免疫疗法最终能够在AML治疗中发挥更大的作用。通过免疫治疗、靶向治疗或联合治疗消除MRD可能为接受或不接受allo-SCT的部分AML患者提供最终治愈。继续将AML患者纳入精心设计、严格的科学驱动的临床试验至关重要。在基础和转化研究的帮助下，可以根据AML患者的基因组和分子特征发现更多的靶点，实现真正的个体化治疗。
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