基于AHOD1331三期临床试验的结果，FDA近日已经批准使用brentuximab vedotin (Adcetris，布伦妥昔单抗) +阿霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺(av - pc)联合治疗既往未治疗的2岁及以上高危经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患儿。该试验评估了该组合在该患者群体中的疗效。结果显示，与标准治疗方案（av – pc）相比，添加抗体-药物偶联物(ADC)到AV-PC显著提高无事件生存(EFS)。这一最新适应症的获批又为霍奇金淋巴瘤增添了希望。在此，我们将介绍目前在临床实践中使用的化疗方法和最新临床试验中显示预后改善的新治疗方法，以对cHL治疗提供更全面的认识。
1.经典霍奇金淋巴瘤的概述
霍奇金淋巴瘤(HL)是一种常见的血液恶性肿瘤，经典HL (cHL)是HL中最常见的类型之一，被定义为B淋巴细胞恶性肿瘤，特征是肿瘤微环境中存在恶性霍奇金和里德-斯特恩伯格(HRS)细胞。它主要发生在15-30岁和55岁以上的人群中。HL患者的预后通常是良好的，大约80%的青壮年患者在接受最初的标准化疗治疗后治愈了该病。然而，10%-30%的患者最终发展为复发或难治性cHL (r/r cHL)疾病。r/r cHL患者，特别是60岁或以上的患者，预后较差。据报道，其3年无进展生存率(PFS)为50%，总生存率(OS)为68%。因此，寻找新的药物和治疗方式对于提高r/r cHL患者的总治愈率、延长PFS和OS仍具有重要意义。
2.CHL的系统治疗方案
2.1成年患者
联合治疗(化疗和放疗)仍然是新诊断cHL患者的首选。对于年龄在18-60岁的I-II期患者，常规使用两个周期的ABVD(阿霉素、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪)，随后进行正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)评估。关于联合治疗的进一步决定是基于PET/CT评估的淋巴瘤缓解状态。升级的BEACOPP(博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡嗪和强的松的升级剂量)方案也广泛用于早期年轻成人作为附加治疗。对于III-IV期患者，除了ABVD方案外，在某些情况下推荐升级的BEACOPP或布伦妥昔单抗维多汀(BV)联合AVD(阿霉素、长春碱和达卡巴嗪)作为主要治疗方案。然而，对于一小部分对一线治疗反应有限或复发的患者，预后明显较差。因此，挽救治疗、高剂量治疗和自体干细胞移植(HDT-ASCT)在延长PFS和OS中起着关键作用。
2.2老年患者
60岁以上患者的cHL与较差的预后高度相关，因为这些患者由于共病和老年适应度，通常疗效较差，但毒性较大。老年患者的管理应个体化，通常需要临床判断。的确，在旨在改善这组患者的OS和PFS时，选择具有轻微毒性和适当剂量的药物仍然具有挑战性。ACCRU作为一项多中心II期试验，报道了BV和nivolumab联合作为老年患者的一线治疗，46名患者中22人(48%)获得了完全缓解，尽管80%的患者发生了3-5级不良事件。然而，对于患有r/r cHL的老年患者，对于建议的治疗方案还没有达成共识。
2.3儿童患者
儿童cHL患者的方案选择不同于成人患者，儿童患者的治疗高度基于风险分层。OEPA(长春新碱、乙泊苷、泼尼松和阿霉素)、AVPC(阿霉素、长春新碱、泼尼松和环磷酰胺)和abv - pc(阿霉素、博莱霉素、长春新碱、乙泊苷、环磷酰胺和泼尼松)方案通常用于未成年患者作为一线全身治疗，但很少用于成人患者。相反，对于怀疑有r/r cHL的青少年，如果活检部位呈阳性，可用的临床试验是有利的。否则，需要再诱导治疗以避免复发或延长PFS。根据患者的代谢情况，可选择HDT-ASCT、放疗和维持治疗。当维持治疗后复发时考虑后续治疗。
3.经典霍奇金淋巴瘤的当代治疗方案
3.1 BV
Bv（brentuximab vedotin）是一种cd30导向的抗体-药物偶联物(ADC)，它将一种抗肿瘤剂单甲基奥司他汀E (MMAE)与一种单克隆抗体连接，该单克隆抗体可将MMAE导向cd30阳性淋巴瘤细胞。2011年，美国食品和药物管理局(FDA)根据BV在II期临床试验中的良好疗效，最初批准BV用于ASCT或至少两个化疗系列失败的患者，总有效率(ORR)为75%。目前，BV通常被用作cHL患者的挽救或asct后维持治疗，近日又被FDA批准用于2岁及以上高危经典霍奇金淋巴瘤患儿。值得注意的是，BV的严重不良事件可以忽略不计，因为发生率高达32%，其中最常见和最严重的是中性粒细胞减少症。ECHELON-1研究的最新进展表明，与标准ABVD方案相比，BV + AVD方案可显著改善III/IV期cHL患者的5年PFS (82.2% vs. 75.3%， p = 0.0017)。另一项II期试验进一步调查了BV-AVD治疗非大块型I/II期cHL患者的疗效，在中位随访38个月(23个月)期间得出了良好的PFS(94%)和OS(97%)。
3.2免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂(ICIs)已广泛用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括cHL。抗pd -1药物已广泛用于治疗cHL。表达PD-L1和PD-L2的肿瘤细胞可以通过PD-1途径逃脱成熟细胞毒性T细胞的免疫监视，这是导致cHL的最关键机制之一。Nivolumab和pembrolizumab都是完全人IgG4单克隆PD-1抗体，分别在2016年和2017年获得FDA批准，作为r/r cHL患者的治疗选择。迄今为止，寻找新型和高效的抗pd -1制剂仍然是全球面临的主要挑战。在中国，有几种抗pd -1药物已被国家药品监督管理局批准用于2018 - 2022年r/r cHL的治疗。
3.3放射免疫治疗
由于BV和ICIs越来越多地用于cHL的一线或二线治疗，这些药物的疗效可能不如hcst后维持治疗有效。放射免疫治疗是一种新的靶向治疗方法，可降低放射敏感性患者造血干细胞移植后复发的风险。90y -巴利昔单抗/DOTA联合BEAM方案(卡马碱、依托泊苷、阿糖胞苷和美法兰)作为维持治疗，估计5年PFS和OS率分别为68%和95%。该方法的进一步评估正在II期试验中进行。
3.4 ADCs类药物
ADC是一组连接小分子生物活性药物与单克隆抗体的制剂。因此，抗体可以将生物活性药物直接运输到靶细胞。由于BV作为ADC在治疗cHL方面取得了巨大的成功，针对其他关键受体的新型ADC正在临床前和临床研究中进行研究。
CD25是白细胞介素-2 (IL-2)的受体，大量分布于血液肿瘤细胞和Treg细胞的表面。Camidanlumab tesirine是一种将抗cd25抗体偶联到吡咯苯二氮卓二聚体上并通过破坏DNA结构引起细胞死亡的新型药物。一项I期研究评估了camidanlumab tesirine对无有效治疗方法的r/r cHL患者的疗效。中位缓解时间为7.2个月，ORR为71%。随后的一项II期研究显示，47例重度治疗患者中，18例(38.3%)和20例(42.6%)分别达到CR和PR(76例)，表明camidanlumab tesirine是仅次于BV的有前途的ADC药物。
CD123是白细胞介素3受体(IL3RA)的α亚基，在急性髓系白血病和cHL细胞中富集。il3ra定向ADC，如BAY-943，似乎可以有效抑制cHL的发展。BAY-943在HL细胞系和异种移植模型中表现出明显的抗增殖作用，值得进一步的临床试验。
3.5 CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞免疫疗法在广泛的癌症中得到了越来越多的研究。CAT-T细胞在细胞表面表达CARs，从而能够识别和清除表达特定目标抗原的细胞。靶向CD30抗原(CD30.CAR-T)的CAR-T治疗可有效治疗血液系统恶性肿瘤，包括cHL。CD30过继转移。在41例对上述药物(包括BV和IPIs)产生耐药的r/r cHL重度预处理患者中，采用氟达拉滨为基础的淋巴衰竭化疗进行CAR-T治疗，ORR为72%，CR为59%，1年PFS为36%，OS为94%。虽然在CD30之后达到CR的个体。CAR-T可能再次复发，可能是由于CAR-T的持久性不够，CD30的结合。CAR-T和ICIs可能提高它们的PFS，还需要进一步的临床试验。
3.6 潜在/未来的有效化疗药物和靶向药物
标准化疗药物的新组合方案也进行了试验，试图扩大选择的范围和实现更高的预后。例如，吉西他滨和苯达莫司汀在不同的传统方案中使用，而它们的并发组合首次在一项I/II期研究中被报道为重度预处理患者的晚期治疗，显示出良好的耐受性和有效的结果(ORR 69%;但具有潜在的高肺毒性风险)。
新的化疗药物也正在临床前和临床研究中进行研究。来那度胺是一种用于治疗骨髓增生异常综合征的免疫调节药物，低剂量的来那度胺在ASCT失败或不符合条件的r/r cHL患者中表现出一定的活性，64%的患者保持稳定，11%达到PR。
4.总结
一线治疗采用化疗和/或放疗组成的分期适应治疗，治愈率约为 80%。二线治疗主要包括强化挽救性化疗，然后是高剂量化疗（HDCT）和自体干细胞移植（ASCT）。抗体药物偶联物和免疫调节药物等新方法在难治性和复发性霍奇金淋巴瘤的临床试验中显示出令人印象深刻的结果，现在越来越多地在早期治疗线中实施。我们期待更多关于cHL的临床试验的成功，同时也憧憬研究者能在淋巴瘤领域能取得更令人振奋的突破。
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