在过去十年中,晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的诊断测试、治疗和预后方面取得了重大进展。最重要的进展之一是确定了定义 NSCLC 子集的特定基因改变。2007 年首次描述了 NSCLC 中的ROS1重排。大约 1%-2% 的 NSCLC 患者存在这种重排,这已成为多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的成功靶点。2016 年,克唑替尼是美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的第一个用于治疗晚期ROS1 NSCLC 的 TKI。从那时起,恩曲替尼和劳拉替尼成为治疗选择。目前正在开发具有更好颅内活性的更有效的 TKI。下边我们将重点关注携带ROS1晚期NSCLC患者的用药管理,深入了解这一NSCLC亚组的新兴疗法。
根据⼏项临床前、回顾性和前瞻性研究的结果,克唑替尼多年来⼀直代表 ROS1 阳性 NSCLC⼀线治疗的金标准。NCCN指南自 2013 年1月起推荐克唑替尼用于 ROS1 阳性 NSCLC,FDA于 2016 年 3 月 11 日批准克唑替尼用于 ROS1 阳性 NSCLC。ROS1 的批准基于一项 I 期单臂研究 (PROFILE 1001),该研究显示研究者评估的客观缓解率 (ORR) 为 72%(95% 置信区间 (CI) 58–84),独立放射学审查(IRR ) ORR 为 66% (95% CI 51–79),IRR 中位反应持续时间 (DoR) 为 17.6 个月。2020年CSCO已将克唑替尼作为ROS1阳性的晚期NSCLC治疗I级推荐。
OO12-01研究【1】评估了克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC东亚患者的疗效及安全性,结果显示:IRR 的 ORR 为 71.7%(95% CI,63.0% 至 79.3%),其中 17 例完全缓解,74 例部分缓解。IRR 的中位无进展生存期为 15.9 个月(95% CI,12.9 至 24.0 个月)。该研究证明了在东亚 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者中使用克唑替尼具有临床意义的获益和持久反应。
一项研究【2】描述了接受克唑替尼治疗的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的真实世界结果。与临床试验相比,接受克唑替尼治疗的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者预后较差。研究发现中位总生存期为 36.2 个月,比 PROFILE 1001 短,但与东亚 (OO12-1) 临床试验相似。与临床试验中调查的人群相比,该真实世界人群年龄较大,吸烟者和 ECOG 体能状态较差的患者比例更高。尽管如此,研究结果支持克唑替尼在 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者人群中的临床获益。
恩曲替尼是⽬前可⽤的另⼀种⼝服 TKI,可有效治疗ROS1 重排的 NSCLC, 由于其具有穿过⾎脑屏障的潜⼒,因此对脑转移特别有效。8月15日,中国国家药品监督管理局正式批准了恩曲替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。值得注意的是,在2022版CSCO指南制定时,恩曲替尼尚未在国内获批上市,因此推荐为一线治疗药物,但仅作为Ⅲ级推荐。
在针对恩曲替尼在ROS1融合阳性NSCLC中的长期疗效和安全性的综合分析中【3】显示:在168名ROS1 TKI初治患者中,中位生存期随访时间为29.1个月。ORR为68%;中位DoR为20.5个月。中位无进展生存期(PFS)为15.7个月,中位OS为47.8个月。在25例可测量基线CNS转移患者中,颅内ORR为80%(95%CI:59.3-93.2),中位颅内DoR为12.9个月,中位颅内PFS为8.8个月。在既往克唑替尼治疗仅中枢神经系统进展的18例患者中,2例达到部分缓解(11%),4例病情稳定(22%)。在该队列的 7 名可测量 CNS 疾病患者中,颅内 ORR 为 14%(1 例部分缓解)。
在最近2022年 IASLC 世界肺癌大会上【4】证明了恩曲替尼在ROS1融合阳性包括CNS转移的NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示172例接受恩曲替尼治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者的客观缓解率 (ORR) 为 67.4%,60 名基线 CNS 转移患者的客观缓解率 (ORR) 为 63.3%,而 112 名无基线脑部疾病患者的客观缓解率 (ORR) 为 69.6%。在67例接受恩曲替尼一线治疗的患者中 ORR 为 68.7%,中位 PFS 和 OS 分别为 17.7 和 47.7 个月。
之前JCO就报道过塞瑞替尼针对ROS1重排的非小细胞肺癌患者的临床研究,研究共纳入32例晚期NSCLC患者,除2例患者外,所有患者均未接受过克唑替尼治疗。这些患者接受塞瑞替尼750mg/次,1次/日的治疗。
客观缓解率为62%(95% CI, 45%~ 77%),其中1例完全缓解,19例部分缓解;缓解持续时间为21.0个月(95% CI, 17~ 25个月);疾病控制率为81%(95% CI, 65%~ 91%)。所有患者中位无进展生存期为9.3个月(95% CI, 0~ 22个月),未接受过克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为19.3个月(95% CI, 1~ 37个月)。中位总生存期为24个月(95% CI, 5~ 43个月)。
劳拉替尼是一种有效的脑渗透剂第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向 ALK 和 ROS1,对大多数已知耐药性具有临床前活性 ALK 和 ROS1 的突变。
2019年10月,《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。结果显示,总人群的ORR达到41%。未接受过靶向治疗的患者ORR达到62%,中位PFS(无进展生存期)为21个月。在11例脑转移患者中,颅内ORR为64%。40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中,ORR为35%,中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中,颅内ORR为50%。
在TRIDENT-1试验中,探究了新一代的TKI药物瑞普替尼(Repotrectinib)作为单药治疗非小细胞肺癌患者的疗效。在总共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,有6例达到了确诊反应(CR)。在该人群中报告的客观缓解率(ORR)为86%,缓解持续时间(DoR)为0.9个月至2个月。值得注意的是,在数据截止时,所有对治疗有反应的患者仍然有反应!
2022 年 8 月 3 日,FDA 授予 taletrectinib 突破性疗法资格【5】,用于治疗未接受过 ROS1 抑制剂治疗或之前接受过克唑替尼治疗的晚期或转移性ROS1阳性 NSCLC成年患者。该名称基于正在进行的 2 期 TRUST 试验 (NCT04395677) 的结果,该试验评估了总体反应率 (ORR) 的主要终点和包括疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS) 在内的次要终点和安全性。
在 TRUST 中,克唑替尼初治患者的 ORR 为 92.5%,DCR 为 95.5%。克唑替尼预处理患者的 ORR 为 50.0%,DCR 为 78.9%。此外,在 5名 ROS1 G2032R 突变患者中,ORR 为 80%,其中 4 名达到部分反应,1 名达到稳定疾病。在具有可测量脑部病灶的患者中,颅内 ORR 为 91.7%,颅内 DCR 为 100%。两个队列均未达到中位 PFS。
卡博替尼是⼀种可⼝服的多靶点 TKI(对 AXL、KIT、MET、RET、ROS1、 VEGFR2、TIE2 有活性),⽬前可⽤于肾细胞癌和甲状腺髓样癌。卡博替尼在对克唑替尼和塞瑞替尼产⽣耐药性的 ROS1 阳性 NSCLC 患者中显⽰出疗效。报告了四名既往接受过治疗的患者(其中三名接受过克唑 替尼和⾊瑞替尼)的病例系列【6】的结果;在该系列中,卡博替尼在⼀名患者中实现了 100% DCR 和 OR,⽽中位 PFS 范围为 4.9 ⾄ 13.8 个⽉ 。
然⽽,尽管卡博替尼在克服获得性耐药ROS1突变⽅⾯取得了可喜的成果,但与其他 TKI 相⽐,该药物的特点是具有挑战性的毒性特征,报告的最常⻅ AE 是中性粒细胞减少、⼲⽪病和肺栓塞。
总之,转移性 NSCLC 的治疗前景正在以令人难以置信的速度快速变化,ROS1重排也不例外。随着ROS1 TKI 的不断发展,治疗顺序变得更具挑战性。在治疗决策中需要权衡几个因素,例如 CNS 活性、耐药机制和耐受性。时至今日,克唑替尼和恩曲替尼是这些患者的标准一线治疗药物。劳拉替尼在二线环境中具有超适应症;然而,它缺乏抗G2032抗性突变的活性。确定克服这种突变的治疗策略至关重要。Repotrectinib 和 taletrectinib 是很有前途的下一代抑制剂,有可能靶向这种突变并改变ROS1 NSCLC 的治疗前景【7】。
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