BRAF突变是 NSCLC 中罕见的突变，NSCLC 占肺腺癌的 2%，更常见于从不吸烟者、女性和侵袭性组织学类型（微毛细管）。此外，BRAF V600E 突变大多与该肿瘤中存在的大多数药物异常相互排斥。需要注意的是，某些BRAF突变可以与KRAS突变共存。然而，常规的铂类化疗疗效较低，并且与较差的存活率相关 。目前，BRAF 抑制剂 (BRAFi) 和免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现改变了BRAF突变 NSCLC 的前景。
癌症中的 BRAF 突变
BRAF突变主要发生在毛细胞白血病 (100%)、黑色素瘤 (40%–50%) 、甲状腺癌（10%–70%，根据组织学分类）、结直肠癌（10%），很少见于肺癌（1%–2%）。
RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路
BRAF突变可根据突变位点分为三类。I类突变体包括V600E/K/D/R，II类和III类突变均为非V600突变，临床常规将BRAF突变分为V600突变和非V600突变。实际上，NSCLC 中大约 50% 的BRAF突变是非 V600 突变。此外，II 类和 III 类 BRAF 突变对目前的 BRAF 抑制剂敏感；因此，值得开发新一代 BRAF 抑制剂。
BRAF基因的结构
目前的治疗情况
化疗
BRAF V600E 突变晚期 NSCLC患者的化疗活性已得到充分探索。文献研究表明，携带BRAF V600E 突变的晚期 NSCLC 患者在接受化疗时预后较差；此外， BRAF V600E 突变患者似乎对铂类化疗不敏感 。然而，几份报告显示，与没有致癌驱动因素的患者相比，携带BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者的生存期似乎更长。
此外，最近的一项研究表明，I 类BRAF V600E 突变的侵袭性可能低于 II 类和 III 类非 V600E 突变，后者在脑转移和 RAS 共同改变中存在更多可能性；因此，这种特定行为使得非 V600E 患者的无进展生存期 (PFS) 和化疗总生存期 (OS) 较短，尽管这种差异可能是由于 I 类患者的胸外转移较少和靶向治疗的使用较多。然而，由于这些研究中的病例有限，因此应谨慎解释此处呈现的结果。
免疫检查点抑制剂单一疗法
先前的回顾性小样本研究发现，BRAF突变的 NSCLC 患者倾向于显示PD-L1表达；然而，由于病例有限，没有发现 PD-L1 和 BRAF 突变之间有明确的相关性。
最近，一项包括 29 名携带BRAF突变的 NSCLC 患者的研究表明，大约 69% (20/29) 的患者是 PD-L1 阳性；其中，超过40%（13/29）的患者PD-L1表达较高（PD-L1≥50%）。此外，BRAF突变的 NSCLC 患者与低/中肿瘤突变负荷 (TMB) 和微卫星稳定状态相关。在这项研究中，研究人员报告说，携带BRAF突变的患者对 ICI 的反应有限。
此外，一些回顾性研究也观察到类似的现象。BRAF 突变患者对单一抗 PD-(L)1 药物的ORR约为 10%–30%，中位 PFS 为 2–4 个月。
结合这些数据，我们可以得出结论，BRAF 非 V600E 突变患者的 ORR 和 PFS 高于携带 BRAF V600E 突变的患者，但 OS 结果似乎自相矛盾，潜在的探索可能是 BRAF V600E 突变可能受益于靶向治疗。另一方面，非 V600E 突变通常发生在吸烟者身上，吸烟状况被发现与对免疫疗法的反应有关。总之，这些数据表明 ICIs 在 BRAF 突变 NSCLC 中的疗效有限。最近，一例 BRAF V600E 突变患者对 ICI 联合化疗表现出持久的反应，PFS 为 20 个月。这是使用 ICI 联合方案治疗 BRAF V600E 改变患者的第一个证据。该病例提供的证据表明，ICI 联合方案可能是 BRAF V600E 突变 NSCLC 的一个有希望的选择。迫切需要进一步的前瞻性临床试验。
靶向治疗
索拉非尼是一种早期的 BRAF 抑制剂，被开发为针对 BRAF 突变激酶的靶向治疗。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，显示出靶向 B/C-RAF、血管内皮生长因子受体 (VEGFR2/3)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR-β) 和 c-Kit 的活性 。临床前模型表明，索拉非尼可以通过抑制 MEK 和 ERK 磷酸化来抑制各种癌细胞增殖和肿瘤生长。这些研究为索拉非尼作为BRAF抑制剂提供了理论依据。然而，之前的一项研究表明，索拉非尼的抗肿瘤活性与EGFR突变状态相关，但与K-ras无关突变状态。卡特等已经证明同时给予索拉非尼和化疗药物可以有效地延缓肿瘤生长而不增加毒性。这些数据促使一些研究人员设计了临床试验来证明索拉非尼在非小细胞肺癌中的价值；然而，这些试验并未测试患者的BRAF突变状态。因此，索拉非尼是否可以作为BRAF抑制剂还有待探索。
新一代BRAF抑制剂达拉非尼和维罗非尼是BRAF激酶的 ATP 竞争性抑制剂。两种药物都特异性靶向BRAF V600E 突变。
维罗非尼 最初在一项“篮子”研究中进行了测试，该研究包括多种具有BRAF V600 突变体的非黑色素瘤癌症。在 NSCLC 队列中，包括 20 名接受过治疗的 NSCLC 患者，并实现了 42% 的 ORR 和 7.3 个月的 PFS。之后还发现在BRAF V600 突变的 NSCLC 患者中显示出有前途的抗肿瘤活性。
此外，最近的一项研究表明，维罗非尼专门针对BRAF -V600 突变体，但对BRAF非 V600 突变体患者无效。结合这些数据，当前的肺癌指南建议维罗非尼在某些情况下可以作为一种可选方案。
一项前瞻性试验表明，达拉非尼在BRAF V600 突变 NSCLC 中具有临床活性，达拉非尼可能成为携带BRAF患者的一种有前途的治疗选择V600E 突变型 NSCLC。
此外，最近的一项研究报告称，BGB-283 是一种关键 RAF 家族激酶的新型抑制剂，在BRAF V600 突变实体瘤（包括 NSCLC）患者中显示出有前途的抗肿瘤活性和可接受的毒性 。然而，单一BRAF抑制剂的活性有限；因此，研究人员开始探索联合疗法。正在进行多项研究，以研究新型BRAF抑制剂在BRAF突变的NSCLC 患者中的作用。
达拉非尼加曲美替尼是一种 MEK 抑制剂，是第一个探索的以 BRAF 通路抑制为重点的联合方案。2017年6月，达拉非尼+曲美替尼组合疗法用于治疗肿瘤携带BRAF V600E突变的非小细胞肺癌获FDA批准上市。此批准基于一项II期临床试验（BRF113928）结果。研究共招募了93名受试者，结果显示，36名未曾接受过治疗的患者总体缓解率（ORR）达到61%，57名曾接受过化疗的患者ORR达到63%，中位缓解持续时间为12.6个月，此外，还实现了 24.6 个月的 OS。
2022年3月Dab+Tram也在中国获批BRAF V600E适应症。成为我国首个且目前唯一针对非小细胞肺癌BRAF靶点的靶向治疗方案。在2022年世界肺癌大会上公布了首个中国肺癌BRAF突变双靶治疗的研究结果。这是一项单臂、多中心、II期研究，研究纳入BRAF V600E突变阳性的IV期NSCLC中国患者，患者接受Dab+Tram全线治疗的ORR为75%（95%CI：50.9-91.3），疾病控制率（DCR）为95%（95%CI：75.1-99.9）。由于随访时间较短（数据截止时的中位数为5个月），未达到中位DOR、PFS和OS。
免疫检查点抑制剂联合治疗
ICIs 已经改变了晚期 NSCLC 的治疗模式，然而，ICIs 在具有致癌驱动突变的 NSCLC 中的活性仍然有限。
最近报道了一个被诊断为 IV 期 NSCLC 并伴有BRAF V600E 突变的病例，本病例显示，在一线阿替利珠单抗联合化疗下，PFS 为 20 个月的 BRAF V600E 非吸烟肺腺癌对 ICPi 的持久反应。这项研究表明 ICI 联合治疗可能是 NSCLC 与BRAF的一种有前途的治疗方案V600E 突变。
根据临床前数据，Hellmann 等人设计了一项研究，以调查联合使用 MEK 抑制剂卡比替尼和 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗治疗实体瘤患者 (n = 152) 的安全性和临床活性。其中，招募了 28 名 NSCLC 患者。对于 NSCLC 患者，中位 OS 为 13.2 个月，ORR 为 18% 。此外，另一项 I/II 期试验旨在评估 durvalumab 加 tremelimumab 连续或间歇施用 selumetinib 在晚期 NSCLC 患者中的安全性和有效性。
到目前为止，黑色素瘤的临床试验已经证明了 ICI 加 BRAF 靶向治疗的活性；值得注意的是，这种组合方案的安全性值得更多关注。此外，对于 NSCLC，有关 ICI 联合BRAF靶向治疗的数据仍然有限。这种模式的安全性和临床疗效值得进一步研究。
参考文献：
Yan N, Guo S, Zhang H, Zhang Z, Shen S, Li X. BRAF-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Current Treatment Status and Future Perspective. Front Oncol. 2022 Mar 31;12:863043. doi: 10.3389/fonc.2022.863043. PMID: 35433454; PMCID: PMC9008712.
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