奥希替尼作为第一个第三代EGFR-TKI,已被普遍推荐为携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC优选的一线治疗药物。目前已在全球多个国家获批用于EGFR T790M突变的晚期NSCLC治疗,患者在接受奥希替尼治疗后可以取得较高的生存获益。但是如果奥希替尼一线治疗后出现T790M突变,又该如何治疗呢?
2019年以来,我国不断开发第三代EGFR TKI药物,阿美替尼率先成为第二个第三代EGFR-TKI。2020年,CSCO指南推荐阿美替尼作为晚期NSCLC和T790M突变患者的二线治疗。2021年,CSCO指南推荐阿美替尼作为晚期NSCLC和EGFR敏感突变患者的一线治疗药物。当前阿美替尼已被纳入国家医保目录,极大减轻了患者治疗的经济负担。
那么是否可以对奥希替尼耐药的晚期 NSCLC 患者使用阿美替尼治疗呢?治疗效果又如何?接下来我们将分享三例在对奥希替尼产生耐药性后,接受阿美替尼治疗的患者的反应情况。
案例一
一名70岁女性患者于2021年1月入院,主诉咳嗽、咳痰2个月,无吸烟史。入院时胸部CT成像显示大肿块 (3.6×3.1 cm) 占据右肺下叶,并伴有少量胸腔积液(图A)。诊断时没有发现骨转移,并且MRI检查也没有发现脑转移。确诊为EGFR外显子21突变(L858R))的浸润性肺腺癌。临床TNM分期为IVB期(cT4N0M1c))。
CSCO NSCLC指南(2021年版)推荐将奥希替尼和阿美替尼作为携带EGFR敏感突变的IV期NSCLC患者的一线治疗药物(但是此时阿美替尼不在国家医疗保险范围内,而奥希替尼在国家医疗保险范围内)。
入院后2周,患者开始服用奥希替尼(80mg/d)。2个月后首次疗效评估显示肺部病灶明显缩小,胸腔积液消失,达到部分缓解(PR)(图B)。此后,每 1-2 个月定期评估疗效。
然而,在奥希替尼治疗5个月后,胸部 CT 扫描显示原发肺病灶明显变大,胸腔积液量再次增加(图C)。临床疗效结果评估为疾病进展(PD),表明存在奥希替尼耐药性。此外EGFR 基因突变状态显示EGFR 外显子20 T790M突变。由于患者高龄,加之身体虚弱,拒绝化疗加抗血管生成治疗。
在充分沟通后,患者于2021年7月开始接受口服阿美替尼(110mg/d)治疗。出乎意料的是,2 个月后再次获得实质性PR反应(图D)。然而,此时患者出现轻度急性胰腺炎,阿美替尼治疗暂停。患者的急性胰腺炎在2周内完全康复。
2021年9月,患者诉轻度胸闷、胸部不适。胸部CT影像显示原发性肺病灶和胸腔积液再次进展(图E),重新开始阿美替尼治疗。患者再次获得 PR(图F))。迄今为止,患者继续接受阿美替尼治疗,病情稳定。患者在接受阿美替尼治疗的第一个和第二个 PR 期分别为 2.0 个月和 8 个月。总PFS时间(定义为从阿美替尼初始治疗到疾病进展的时间)为 10 个月。
案例二
一名64岁女性患者因头晕2周入院,主诉轻度恶心和呕吐、疲倦和头痛,无肺部症状。患者有>10年的高血压病史,无吸烟史。胸部CT示右肺上下叶2个实性肿块,最大直径3.5×2.2 cm(图Aa、b)。MRI平扫和增强检查发现双侧大脑半球、右侧小脑半球、基底节和丘脑多发脑转移(图Ba-c)。彩超示左锁骨上淋巴结肿大,直径7~9mm。脊柱和骨盆 MRI 在胸骨、胸椎、腰椎和髂骨中发现多处溶骨性骨病变。后进行了支气管镜检查,发现右侧中间支气管开口处有一个小肿块。活检显示低分化腺癌,基因检测显示EGFR 19缺失突变。TNM 分期为IVB期。
根据CSCO NSCLC指南推荐,患者入院后2周开始接受奥希替尼(80mg/d)单药治疗。同时,每4周使用4 mg唑来膦酸进行抗再吸收治疗。2周后,患者报告头痛、头晕症状消失。随后的多项审查显示原发性肺部和脑部病变的肿瘤体积大大减少,表明PR反应。
然而,19个月后,患者因面部麻木和失语被送入急诊室,下肢反射减弱,胸部CT未证实肺部病变进展(图Ca和b),但脑部MRI显示广泛的小肿瘤浸润(图 Da-c)。外周血样本检测显示EGFR T790M突变。
患者拒绝化疗,自2020年1月开始接受阿美替尼治疗(110mg/d),1个月后语言功能明显恢复。阿美替尼治疗开始后5个月进行了第一次疗效评估价,胸部CT显示肺癌病灶稳定(图Ea、b),脑部MRI显示广泛的脑部小浸润明显减少(图Fa-c)。之后每1-2个月评估一次疗效,然而,患者于2020年12月死于脑出血。当时的头颅CT和MRI显示脑出血位于左半球基底神经节,除了一些不明显的小转移浸润,并未发现明显的颅内占位性病变,小转移保持在PR状态。
值得注意的是,患者入院前的血压为180/110mmHg,在陷入昏迷前经历了2分钟的躁动。这些症状有力地表明脑出血不是转移所致,而是高血压控制不佳所致。在接受阿美替尼治疗后PFS 为11个月。
案例三
一名75岁女性患者因咳嗽咳痰伴右侧胸痛3周于2020年1月入院就诊,患者无吸烟史。胸部CT检查示右上肺巨大病灶,直径4.8×4.1 cm,纵隔淋巴结肿大(图Aa)。脑部 MRI 结果显示右额叶有实性病变(0.8×1.0 cm)(图Ab和c)。经诊断患者患有 EGFR 21 外显子 L858R 突变的浸润性腺癌。临床TNM分期为IVB期(cT4N3M1c),ECOG评分为1分。
患者于2020年1月开始接受奥希替尼治疗(80mg/d)。1个月后,临床肺部症状得到极大缓解。此后每3个月进行一次定期复查,头颅MRI和胸/腹部CT检查结果显示PR反应。
然而在2021年8月,患者出现胸痛加剧和咳嗽,并伴有轻度头晕。胸部CT显示右上肺病灶增大至6.7×5.3 cm(图Ba)。头颅MRI证实右侧额叶病灶已增至1.4×1.1 cm,左侧小脑出现0.8×0.6 cm的新病灶(图Bb和c)。再次检测后结果显示为EGFR外显子20 T790M突变的浸润性腺癌。
患者拒绝接受化疗,于2021年8月开始接受阿美替尼治疗(110mg/d)。4个月后接受首次疗效评估,胸部CT检查示肺部病灶缩小至4.6×2.5 cm(图Ca)。同样,颅脑 MRI 成像显示右侧额叶病变的大小显著减小至 0.8×0.5 cm,左侧小脑病变的大小显著减小至 0.4×0.3 cm(图Cb)。临床疗效评估为PR。此后,患者每1-2个月定期接受一次疗效评价。迄今为止,阿美替尼治疗后的PFS时间为9个月。
案例讨论
作为第一个第三代EGFR-TKI,奥希替尼已被普遍批准为携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗药物,然而耐药是不可避免的。最近,一项回顾性研究比较了奥希替尼失败后的EGFR突变NSCLC患者接受奥希替尼加贝伐珠单抗与化疗加贝伐珠单抗的疗效,并得出奥希替尼加贝伐珠单抗优于化疗加贝伐珠单抗的结论(mPFS为7.0 vs 4.9个月)。此外,在一些病例报告中,报道出厄洛替尼联合贝伐珠单抗可以克服奥希替尼耐药性。本研究报告了对奥希替尼耐药且携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者可以改用阿美替尼治疗。
阿美替尼是第二个第三代EGFR-TKI。在AENEAS研究中,阿美替尼为局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的一线治疗,PFS达19.3个月,略高于FLAURA研究中奥希替尼达到的18.9个月。最近的一项网络荟萃分析显示,在脑转移方面,第三代EGFR-TKIs显示出明显的优势,阿美替尼和奥希替尼均最佳地延长了脑转移患者的PFS。这些研究为阿美替尼对EGFR突变NSCLC的有效抗癌活性提供了强有力的支持,特别是在脑转移瘤方面。此外,对于患有晚期NSCLC 和EGFR外显子20插入突变的患者,阿美替尼已被报道PFS达10个月,而奥希替尼mPFS仅为2.3个月。因此,在某种程度上,阿美替尼和奥希替尼虽同属第三代EGFR-TKI,但是完全不同的EGFR-TKI类别。
案例总结
尽管病例2的患者死于高血压引起的脑出血,但阿美替尼在3例患者中仍然有效,mPFS 时间>9个月。值得注意的是,病例1中的患者有过一次急性胰腺炎发作,但很快康复了,并在接受阿美替尼治疗后的一段时间内没有复发,表明阿美替尼与急性胰腺炎发作之间没有联系。
总而言之,在病例报告中,三名患者出现了奥希替尼耐药性并伴有T790M突变,没有其他额外的基因突变,这表明没有可用的靶向治疗。因此,阿美替尼被用于治疗奥希替尼耐药的晚期NSCLC患者。令人鼓舞的是,3名患者的PFS分别实现了10+、11和9+个月。阿美替尼或许可以作为EGFR 敏感突变患者奥希替尼失败后的可选策略。
参考来源:
Ding X, Ding J, Leng Z, Song Y. Aumolertinib challenge as an optional treatment in advanced non small-cell lung cancer after osimertinib failure with epidermal growth factor receptor-sensitive mutation: A case series. Oncol Lett. 2022 Sep 22;24(5):400. doi: 10.3892/ol.2022.13520. PMID: 36276494; PMCID: PMC9533661.
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