2023年3月28日,Grey Wolf Therapeutics公司宣布了一项适应性1/2期临床试验的初始单药治疗研究,该临床试验评估了该公司的研究性同类第一ERAP1抑制剂GRWD5769。该试验名为EMIT -1,是一项多模块化、多臂、开放标签研究,旨在评估GRWD5769单独或联合PD-1抑制剂Libtayo(cemiplimab)治疗晚期实体肿瘤患者的安全性、耐受性、初步疗效和药代动力学。
该研究将包括GRWD5769单药治疗和GRWD5769/Libtayo联合试验模块中不同实体肿瘤的患者。虽然ERAP1抑制剂的潜力是广泛的,但研究重点关注的是病毒相关实体肿瘤患者,如头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌和肝细胞癌。Grey Wolf对公开患者数据的分析表明,这些人可能对ERAP1抑制特别敏感。
“我们很自豪地宣布GRWD5769进入临床,这反映了我们对这种首款ERAP1抑制剂迈出了关键的一步。我们战略性地设计了这个初始临床研究,采用自适应的模块化框架,以帮助生成尽可能多的信息数据集,”Grey Wolf Therapeutics公司首席执行官彼得·乔伊斯博士说。
Grey Wolf Therapeutics独特的治疗策略集中在产生全新的肿瘤免疫反应,从而克服当前免疫肿瘤治疗的关键抵抗机制,如T细胞对肿瘤的识别能力差和T细胞衰竭。这是通过对内质网氨基肽酶(ERAP1或ERAP2)的靶向抑制来实现的,它驱动新型和有效的癌症抗原的生成和呈现到肿瘤细胞表面,进而引发针对肿瘤的新生T细胞反应。
关于ERAP1在癌症免疫中的作用
ERAP1存在于内质网(ER)的腔内,并将抗原肽修剪成最佳大小以供抗原提呈。ERAP1属于M1锌金属肽酶的催产素酶亚群,可形成异二聚体。ERAP1在抗原加工和修饰N端延伸肽到MHCI类分子表达的最佳大小中起主要作用。研究证明ERAP1可以形成二聚体复合物,更有效地切割残基。除了ERAP1的主要酶促功能及其对MHC I类介导的抗原处理途径的贡献外,它在免疫系统和体内止血中也有几个关键功能。ERAP1作为病原体反应的敏感剂,它的表达对宿主防御的免疫调节至关重要,通过MHC I类分子的病毒表位呈现。ERAP1在内皮细胞的迁移和增殖中发挥重要作用,是血管再生的重要因素。此外,ERAP1可能通过将血管紧张素II分解为血管紧张素III和IV,以及将肾脏中的kallidin转变为缓激肽,从而促进左心室质量发病,这对血压调节和血管生成非常重要。ERAP1可作为跨膜可溶性蛋白存在于细胞中。
由于抗原加工和呈递途径在肿瘤细胞和人类免疫系统之间的相互作用中起着关键作用,ERAP1可能是重编程表观遗传因子的潜在靶点,并增加恶性细胞的免疫原性,以发展抗癌免疫应答。MHCI类介导的肿瘤肽的呈现,通过蛋白酶体复合物和氨基肽酶对内源性肽的胞质降解,是产生抗癌反应的重要步骤。最后,肿瘤多肽-MHCI类复合物在细胞膜上表达,以激活T CD8+细胞和NK细胞介导的免疫应答。一些实验研究表明,ERAP1/2基因在不同实体肿瘤和血液癌中的功能和表达存在缺陷。
此外,大量研究表明ERAP1在各种生物过程中的另一种细胞作用,如:实体肿瘤中内皮细胞的迁移和增殖、肿瘤新血管形成、炎症、血管生成和肾素-血管紧张素系统的激活,参与血压调节和血管生成。一些临床前研究已经证明了调节ERAP1活性作为一种新的癌症免疫治疗的免疫策略的可能性。
鉴于ERAP1在自身免疫和癌症的作用是通过对细胞免疫肽的影响,从而激活NK和T细胞介导的细胞毒性反应和促炎细胞因子生产多态变异发挥重要作用,这使其在癌症的个性化治疗中成为了一个关键的药理靶点。
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