慢性淋巴细胞白血病(CLL)是最常见的白血病类型，占美国新诊断癌症的1.1%。中位发病年龄70岁，男性略多于女性。约90%的CLL患者将在诊断后5年存活，约82%将在诊断后10年存活。大多数患者(70% ~ 80%)在诊断时不需要抗cll治疗，根据疾病的临床和分子特征，至首次治疗的时间从几个月到几十年不等。
最近，美国医学会顶刊JAMA发布了一篇有关于慢性淋巴细胞白血病的最新回顾，对CLL诊断和治疗的最新证据做了权威的总结。今天，让我们通过这篇文献来回顾一下关于慢性淋巴细胞白血病诊断与治疗的目前证据。
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CLL的临床表现和诊断是什么？
约70%的CLL患者是根据偶然发现的不明原因淋巴细胞增多而诊断的，并且诊断时无症状。在有症状的患者中，约50%因淋巴结肿大出现症状，约20% ~ 50%因肝脾肿大出现症状，约5% ~ 10%因6个月内非故意的体重减轻≥10%、发热、大量盗汗或极度疲劳出现。患者也可表现为血细胞减少，这可能是CLL细胞累及骨髓的结果，也可能是由于免疫介导的并发症，如自身免疫性溶血性贫血(10%)或免疫性血小板减少(2%)。对外周血进行流式细胞术检测是必要的，而且通常足以做出CLL诊断。对于无症状的患者，没有必要进行额外的影像学检查和骨髓活检，进一步评估可以推迟到治疗后。CLL的定义是单克隆B细胞的最低数量为5 × 109/L。单克隆b细胞计数< 5 × 109/L，并且有淋巴结肿大或结外受累证据的CLL免疫表型的患者被诊断为小淋巴细胞淋巴瘤。
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CLL的分期和风险怎么定义？
CLL分期使用Rai和Binet系统进行，该系统依赖于临床变量，包括血细胞减少及其程度，以及大淋巴结、脾大或肝大。分子信息越来越多地用于预后目的。CLL中最常见的细胞遗传学异常是del(13q14)、12三体、del(17p12)和del(11q22)。位于17号染色体短臂的肿瘤抑制基因TP53(肿瘤蛋白p53)的异常(缺失或序列变异)是cll最重要的不良预后标志物。细胞遗传学异常可随着治疗的进行而改变。
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CLL治疗的适应症？
对于无贫血、中性粒细胞减少或血小板减少的无症状患者，不治疗的观察是标准治疗。因此，大多数患者在诊断时不需要治疗。没有证据表明治疗无症状CLL患者可改善生存。然而，除非随着随访时间的延长，总生存期得到改善，否则目前少许研究未提供支持治疗无症状患者的证据。如果患者出现cll相关并发症，包括显著的贫血或血细胞减少(血红蛋白水平10 g/dL或血小板计数100 000/μL)，大量进展性或有症状的淋巴结肿大或肝脾肿大(淋巴结≥10 cm，脾左肋缘下≥6 cm)，复发性感染，或与cll相关的难治性自身免疫性血小板减少/贫血，则需要进行医学干预和治疗。
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CLL的主流治疗方案
缓解是指CLL经治疗后减少或消失，治愈是指疾病永久缓解。CLL可达到持久缓解，一项研究报告约80%的患者在5年时达到缓解(N = 529)。然而，CLL不能治愈，除非进行异基因造血细胞移植，因此经常需要重复治疗。
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一线治疗
由FCR[苯达莫司汀-利妥昔单抗(BR)]和苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗(Chl-O)组成的化学免疫疗法曾是CLL的一线治疗。FCR用于年轻(≤65岁)和健康(疾病累积评定量表[CIRS]评分≤6)的患者，年龄> 65岁或CIRS评分> 6分的患者适合接受BR或chl - o。
CLL-14研究确立了一种有时限且不含化疗的治疗方案(维奈托克治疗12个月和奥比妥珠单抗治疗6个月)作为一线治疗。抗增殖药物(如BTK抑制剂)和促凋亡药物(如维奈托克)的联合用药在生物学上是合理的，因为这两类药物的作用机制和毒性不同。在GLOW随机试验中，211例患者(年龄≥65岁或CIRS评分确定器官功能受损)被随机分配接受伊布替尼-维奈托克(12个周期)或Chl-O(6个周期)治疗。伊布替尼联合维奈托克组的2年PFS率优于Chl-O组(84.4%对44.1%;P＜0 .001)。
总之，对于一线治疗，BTK抑制剂(阿卡替尼、赞布替尼和伊布替尼)或维奈托克-奥比妥珠单抗联合治疗均是可接受的选择。与BTK抑制剂的无限期治疗相比，维奈托克-奥比妥珠单抗提供了固定治疗持续时间(1年)的机会，直至疾病进展或不耐受。有多种合并症的患者仍可接受这些药物治疗，但内科合并症可能影响治疗方案的选择。例如，在出血风险增加或心律失常控制不良的患者中，BTK抑制剂可能与不良结局相关。当有机会获得BTK抑制剂或维奈托克时，由于疗效较差，应避免使用化学免疫治疗方案。
4.1.1异常TP53是什么意思？
TP53是位于17号染色体短臂的促凋亡基因。异常(缺失- del(17p))或基因序列变异(存在于10%未经治疗的CLL患者)可导致化疗后的短期缓解，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗后的中位PFS仅为11个月，而氟达拉滨和环磷酰胺治疗后的中位PFS为9.1个月(P = 0.03)。
4.1.2 针对既往治疗过的患者的疗法如何?
缓解至少6个月后出现疾病进展的患者被视为复发性CLL。对治疗无应答或在最后一剂治疗后6个月内复发的患者被视为难治性CLL。对于复发患者和难治性患者，根据患者既往接受的治疗，维奈托克-利妥昔单抗(如果患者既往接受过化学免疫治疗或BTK抑制剂)或BTK抑制剂(如果患者既往接受过化学免疫治疗或维奈托克)是首选治疗。在ASCEND试验中，398例复发性或难治性CLL患者被随机分组，分别接受阿卡替尼或研究者选择的药物(BR或艾代拉里斯和利妥昔单抗)治疗，结果发现阿卡替尼治疗与较好的1年PFS相关(88% vs 75%;P＜0.001)。BTK抑制剂治疗进展的患者应立即开始治疗，住院患者可能需要快速增加维奈托克剂量，并继续接受BTK抑制剂治疗，直至或达到维奈托克的治疗目标剂量。
对于接受维奈托克一线治疗后出现疾病进展的患者，选择后续治疗时必须考虑疾病进展的时间。在接受维奈托克治疗期间发生疾病进展表明需要转换为BTK抑制剂作为替代药物，而在完成计划治疗时间后复发的患者可能从再次引入维奈托克中获益。在复发患者中，PI3K抑制剂、艾代拉里斯(与利妥昔单抗联用)和duvelisib已被批准用于治疗CLL。
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共价BTK抑制剂疗法
Zanubrutinib和acalabrutinib是较新的共价BTK抑制剂，与伊布替尼相比，它们对BTK的选择性更高(对非BTK酶的影响较小)，并且最初预期它们具有更好的安全性。在ELEVATE R/R研究中，533例既往接受过治疗的高危CLL-del (17p)或del(11q)患者被随机分配接受阿卡替尼或伊布替尼治疗。在PFS方面，阿卡替尼不劣于伊布替尼(两组的中位PFS均为38.4个月)，但阿卡替尼的心房颤动/扑动发生率较低(9.4%对16%;P =0 .02)和高血压(9.4%对23.2%)以及较高的头痛发生率(34.6%对20%)。疾病进展后应避免在这类药物(阿卡替尼、赞布替尼或伊布替尼)之间切换。如果因不良反应导致患者不耐受而将BTK抑制剂停药，则应在开始其他治疗之前评估治疗适应证，特别是对于已服用BTK抑制剂≥2年的患者。临床试验表明，阿卡替尼或泽布替尼可有效用于伊布替尼不耐受患者，泽布替尼可用于伊布替尼或阿卡替尼不耐受患者。根据这些研究的结果，与伊布替尼相比，赞布替尼和阿卡替尼的安全性较好，并且赞布替尼的疗效优于伊布替尼。
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细胞免疫治疗
4.3.1 异基因造血细胞移植
异基因造血细胞移植是CLL唯一可能治愈的疗法，5年PFS率约为40%。在这一过程中，在预处理方案(包括化疗、全身照射或两者联合)后，输入与患者遗传匹配的健康造血供者细胞。尽管疗效显著，但仍有约30% ~ 50%的患者出现移植物抗宿主病等并发症，而移植物抗宿主病与约10% ~ 20%的患者死亡相关。在CLL处于完全或部分缓解期间，BTK抑制剂、维奈托克或这两种药物治疗发生进展后，应与患者讨论同种异体移植。
4.3.2 嵌合抗原受体t细胞疗法
嵌合抗原受体t细胞(CAR-T)疗法被认为是几种b细胞淋巴系统恶性肿瘤的标准治疗，但对CLL的治疗仍处于试验性。在TRANSCEND研究的1期部分，在接受BTK抑制剂(91%)、维奈托克(65%)或这两种治疗(48%)后发生进展的高危CLL患者均接受了lisocabtagene maraleucel(自体cd19靶向CAR-T疗法，联用或不联用伊布替尼)治疗。根据国际CLL研讨会(International Workshop on CLL)的标准，缓解率为82%，并且在24个月随访时，通过流式细胞术在大多数患者的外周血(75%)或骨髓(64%)中未检出疾病。在TRANSCED研究中，74%的患者发生了细胞因子释放综合征(9%为3级)。神经系统事件也与CAR-T疗法相关，这些不良反应可能限制了CAR-T疗法对一些患者的临床效用，但如果获得批准，对于接受BTK抑制剂或维奈托克治疗后出现疾病进展的患者，CAR-T疗法将是一个重要的选择。
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Richter转化
Richter转化，即CLL向高级别淋巴瘤(大b细胞淋巴瘤[90%]和霍奇金淋巴瘤[10%])转化，发生于多达10%的CLL患者，发生Richter转化的CLL患者的中位总生存期约为3 ~ 4个月。因此，这些患者应被转诊接受研究性治疗的临床试验。初始化疗方案(如标准治疗R-CHOP[利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸羟柔红霉素、长春新碱和泼尼松])可使不到15%的患者达到完全缓解，对于这些患者应考虑采用异基因或自体干细胞移植进行巩固治疗。接受标准化疗方案的Richter转化为霍奇金淋巴瘤患者的2年总生存率约为72%，移植巩固治疗只用于未达到首次缓解的复发性淋巴瘤患者。
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