拥有FGFR和IDH-1基因突变的肝内胆管癌患者预后是否更好？

胆管癌包括肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA），这些恶性肿瘤约占原发性肝癌的10%-15%，在西方国家，胆管癌的发病率呈上升趋势。不幸的是，在诊断时，只有约25%的患者可以进行潜在的治疗性手术切除，即使在根治性手术后，复发率仍然很高。大多数患者属于局部晚期、不可切除或转移性胆管癌，使用吉西他滨加顺铂进行姑息性化疗是这类患者的标准治疗方法，总生存期（OS）为11.7个月。最近，顺铂和吉西他滨的基础上加入抗PD-L1的免疫疗法被证明与OS增加有关，因此一线治疗模式可能很快发生变化。

目前，在近40%的胆道癌症中已经确定了潜在的治疗靶点，其中最有希望的肝内胆管癌患者包括异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)和成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)。佩米替尼、Infigratinib和Futibatinib以及抗IDH疗法如艾伏尼布已被批准用于胆管癌治疗。与此同时，一些关于伴FGFR或IDH突变的肝内胆管癌中的具体OS数据引发了人们的讨论，即FGFR和IDH是否改变了患者的预后？

FGFR

FGFR2重排或融合是肝内胆管癌中检测到的最常见的突变，在所有肝内胆管癌病例中，发生率为3%-15%，而突变和扩增似乎更罕见。FGFR2融合已与发病年龄较小、女性、早期和疾病进展更缓慢有关。关于FGFR途径改变，特别是FGFR2融合的初步预后数据显示出更好的OS数据的趋势。

在Graham及其同事的一项具有里程碑意义的研究中，作者报告了156例胆道肿瘤手术病例中13例FGFR2易位，几乎所有改变的病例都是肝内胆管癌；与野生型相比，FGFR2易位患者的生存期明显更长，中位OS分别为123个月和37个月（p=0.039）[1]。此外，在12例FGFR2改变的肝内胆管癌病例中，只有3例患者出现复发或继发性病变，与FGFR野生型患者相比，所有患者的无病间隔在统计学上都更长（p=0.007）。然而，应该注意的是，没有提供相关的预后信息，如切除前的分期或全身治疗。

Buckarma的一项有趣的研究分析了FGFR2融合切除的肝内胆管癌（12名患者）与野生型切除患者（87名患者）的OS，发现FGFR2融合患者的5年OS要长得多（83对32%，p=0.01）[2]。另一项对377例胆管癌的研究也表明，FGFR基因突变对预后具有有利作用[3]。在这组患者中，95个胆管癌携带FGFR基因异常，其中大多数是FGFR2融合（63例），几乎全部发生在肝内胆管癌中（60例，95.2%）。与野生型患者相比，FGFR基因组突变患者经历了更长的OS（分别为37个月和20个月；p＜0.001），即使只考虑III或IV期患者（24个月和17个月；p＜0.004），这种优势也得到了保留。然而，这项研究的一个缺陷是，没有提供关于肝内胆管癌中FGFR2融合的特定OS数据，包括所有胆道癌症的数据。

事实上，应该注意的是，在FGFR改变的患者中引入新的治疗线并使用特异性抗FGFR药物可能是一个很强的混杂因素。因为这提出了一个问题，即在一些试验中观察到的OS的增加是否可能是由于FGFR改变内在的积极预后作用，或者是否仅仅是由于FGFR靶向治疗的作用。

另一方面，日本PRELUDE研究[4]表明，OS的优势可能是由于靶向治疗。在20名复发或晚期肝内胆管癌的FGFR2重排患者中，18人接受了一线化疗（顺铂/吉西他滨或顺铂/S-1），无进展生存期（PFS）符合已知数据（8.9个月，而ABC-02试验为8.0个月[5]；然而，其中13人随后接受了抗FGFR2治疗，获得了38.8个月的OS。需要注意的是，该研究没有提供FGFR野生型患者或未接受靶向治疗的FGFR改变患者的PFS或OS数据，因此无法得出可靠的结论。

一项关于一线化疗对FGFR2改变患者的影响的回顾性研究[6]表明，尽管改变患者的OS更长（31.3个月vs 21.7个月），但这并不是因为对一线治疗的反应更好（93%的病例以铂为基础），突变病例的PFS为6.2个月，而野生型病例为7.2个月。有趣的是，即使在排除接受过FGFR抑制剂的患者后，二线治疗的PFS也略长（8例突变患者为5.6个月，81例野生型患者为3.7个月）。然而，应注意的是，样本量较小，仅采用描述性统计数据（未提供p值）。

相反，并非所有证据都支持FGFR2改变患者预后呈正相关的假设。2021的一篇论文未能发现FGFR2融合基因的存在与OS延长之间的显著相关性。考虑到大量已切除和未切除的肝内胆管癌（412），尽管47名FGFR2突变患者的OS在数值上更长（46.8个月对29.6个月），但这在统计学上并不相关（p=0.020）[7]。

IDH

与肝外胆管癌患者相比，受肝内胆管癌影响的胆管癌患者中突变IDH1的存在更高，总体频率分别为13.1%和0.8%（8）。最近，ClarIDHy试验，验证了IDH1抑制剂Ivosidenib对IDH1突变的预处理、不可切除或转移性胆管癌患者的疗效，观察到与安慰剂相比，PFS有所改善。这一发现为这种特别具有挑战性的疾病带来了新的希望。尽管人们努力了解IDH1/2突变在胆管癌患者中的预后意义，但到目前为止还没有明确的证据。

在Ma等人的一项研究中，以切除疾病患者为重点。在130名切除的肝内胆管癌患者中，mIDH1/2的存在显示出DFS和OS的显著增加，显示出OS增加的趋势（单变量分析中p=0.031，多变量分析中0.038）（9）。Wang等人的另一项有趣的工作（10）对来自中国和美国队列的326例切除的肝内胆管癌病例进行了研究，在多变量分析中发现mIDH1/2与较长的OS（p=0.028）和切除后较长的肿瘤复发时间有关（p=0.021），mIDH1/2 肝内胆管癌患者4年和7年的发病率（分别为10.5%、45.3%和45.3%）显著低于野生型IDH1或IDH2患者（分别为41.7%、71.5%和81.3%）。

另一方面，以下研究旨在评估mIDH1/IDH2在更异质的人群中的预后作用，考虑到患有可切除和不可切除/晚期疾病的患者。Rizzato等人最近的一项工作在多变量模型中声称，mIDH1/2与iCCA患者群体生存率提高之间存在相关性（11），报告中位OS为25.9个月，而野生型患者为16.3个月（p=0.06）。在本文中，由于没有突变的IDH1/2患者接受过IDH1抑制剂，因此这种益处似乎独立于靶向治疗。相比之下，Javle等人之前提到的工作，其特点是具有相关特征的非常可靠的设计，发现mIDH1/2在iCCA中的存在与预后无关（47.4个月 vs 47.1个月，p=0.56）（12）。

总结

尽管目前可用的研究总体质量较差，但可以推断出FGFR2重排的总体生存率较高趋势。另一方面，IDH1/2突变的积极预后作用似乎更加不确定。

参考文献

1. Graham RP, Barr Fritcher EG, Pestova E, Schulz J, Sitailo LA, Vasmatzis G, et al. Fibroblast growth factor receptor 2 translocations in intrahepatic cholangiocarcinoma. Hum Pathol (2014) 45(8):1630–8. doi: 10.1016/j.humpath.2014.03.014

2. Buckarma E, de la Cruz G, Truty M, Nagorney D, Cleary S, Kendrick M, et al. Impact of FGFR2 gene fusions on survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma following curative intent resection. HPB (Oxford) (2022) 24(10):1748–56.

3. Jain A, Borad MJ, Kelley RK, Wang Y, Abdel-Wahab R, Meric-Bernstam F, et al. Cholangiocarcinoma with FGFR genetic aberrations: a unique clinical phenotype. JCO Precis Oncol (2018) 2):1–12.

4. Maruki Y, Morizane C, Arai Y, Ikeda M, Ueno M, Ioka T, et al. Molecular detection and clinicopathological characteristics of advanced/recurrent biliary tract carcinomas harboring the FGFR2 rearrangements: a prospective observational study (PRELUDE study). J Gastroenterol (2021) 56(3):250–60.

5. Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med (2010) 362(14):1273–81.

6. Abou-Alfa GK, Bibeau K, Schultz N, Yaqubie A, Millang B, Ren H, et al. Effect of FGFR2 alterations on overall and progression-free survival in patients receiving systemic therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma. Target Oncol (2022) 17(5):517–27.

7. Boerner T, Drill E, Pak LM, Nguyen B, Sigel CS, Doussot A, et al. Genetic determinants of outcome in intrahepatic cholangiocarcinoma. Hepatology (2021) 74(3):1429–44.

8.  Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM, et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature (2009) 462(7274):739–44.

9. Ma B, Meng H, Tian Y, Wang Y, Song T, Zhang T, et al. Distinct clinical and prognostic implication of IDH1/2 mutation and other most frequent mutations in large duct and small duct subtypes of intrahepatic cholangiocarcinoma. BMC Cancer (2020) 20:318.

10. Wang P, Dong Q, Zhang C, Kuan PF, Liu Y, Jeck WR, et al. Mutations in isocitrate dehydrogenase 1 and 2 occur frequently in intrahepatic cholangiocarcinomas and share hypermethylation targets with glioblastomas. Oncogene (2013) 32(25):3091–100.

11. Rizzato M, Brignola S, Munari G, Gatti M, Dadduzio V, Borga C, et al. Prognostic impact of FGFR2/3 alterations in patients with biliary tract cancers receiving systemic chemotherapy: the BITCOIN study. Eur J Cancer (2022) 166:165–75.

12. Javle M, Bekaii-Saab T, Jain A, Wang Y, Kelley RK, Wang K, et al. Biliary cancer: utility of next-generation sequencing for clinical management. Cancer (2016) 122(24):3838–47. 

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01