HCC危险因素可分为感染性或行为性。最常见的感染危险因素是HBV或HCV感染。慢性HBV感染患者的HCC发病率为44%，HCV感染患者的发病率为21%。大量饮酒的患者发生肝细胞癌的风险高达 26%。其他危险因素包括非酒精性肝病、吸烟、黄曲霉毒素污染的食物摄入、糖尿病和肥胖。
HCC的发生涉及肝损伤，包括肝细胞炎症、坏死和再生。有一个以上的危险因素可诱导肝细胞癌的发展;例如：接触黄曲霉毒素的HBV患者发生HCC的风险比未暴露的患者高60倍。这是由于HBV作为调节剂在黄曲霉毒素与DNA结合中的作用以及由此产生的TP53抑制基因突变。
在非酒精性脂肪肝（NAFLD）下，即使没有过量饮酒，高热量摄入和不良体力活动引起的肝脏脂质积聚导致脂肪变性。晚期脂肪变性以及胰岛素抵抗，高胰岛素血症，脂肪组织重塑，氧化损伤，遗传因素和表观遗传变化激活致癌信号传导并促进HCC发展。
预后因素和分期
肝细胞癌分期不仅涉及肿瘤的浸润和扩散程度，还涉及诊断时的肝功能程度。与任何恶性肿瘤一样，拥有临床分期系统以协助做出治疗决策至关重要。HCC中一些最常用的评分系统是肿瘤，淋巴结和转移（TNM），巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）系统，意大利肝癌计划（CLIP）以及中国肝癌（CNLC）分期系统。新的肝细胞癌循证评分是白蛋白-胆红素（ALBI）分级，可以更准确地评估肝癌患者肝衰竭的严重程度。
TNM分期
TNM分期方法广泛用于任何实体恶性肿瘤的初次就诊时和手术治疗后的分类、预后和治疗方法。T1 分为两个阶段：T1a 用于小于 2 cm 的孤立肿瘤，T1b 用于无血管系统侵犯且超过 2 cm 的孤立肿瘤。T2 包括一个大于 2 cm 且脉管系统侵犯的孤立肿瘤或不超过 5 cm 的多个肿瘤。T3包括多发性肿瘤或任何大于5cm的肿瘤患者，T4包括任何大小的单个或多个肿瘤，伴有门静脉或肝静脉受累。该分期评分已在接受肝切除术或移植治疗的患者中得到验证。其缺点之一是排除了肝功能损害，肝功能损害已被证明是重要的预后预测指标。
CLIP评分
CLIP评分测量各种肿瘤特征以及肝硬化的严重程度，评分在 0 到 6 之间。CLIP评分有助于肝细胞癌患者接受非手术治疗的预后，一些研究表明，CLIP评分在这些患者中优于TNM、Okuda或Child-Pugh系统。该评分具有一定的局限性，例如缺乏整体健康评估，以及无法识别接受手术或侵入性较小治疗的早期阶段。
巴塞罗那分期
巴塞罗那分期于1999年引入，常用于接受肝细胞癌手术切除术的患者。它包括3个分期，包括肿瘤分期、肝功能、整体体格和疾病相关症状。
ALBI评分
ALBI评分是评估HCC患者肝功能的一种简单客观的预后工具。使用公式[（log10胆红素（单位：µmol/L）×0.66）+（白蛋白（单位：g/L）×-0.085）]中的胆红素和白蛋白，计算得分。结果分为三组：一级（≤-2.60）、二级（<-2.60至≤-1.39）和三级（III>-1.39）。根据Child-Pugh分类的要求，该评分提供了对HCC肝功能的客观评估，而不考虑腹水或脑病。移植后肿瘤复发风险估计（RETREAT）和肝移植后复发模型（MoRAL）评分
RETREAT评分提供了肝移植后肝细胞癌复发风险的估计值，它包括微血管浸润、肝移植时的血清甲胎蛋白（AFP）以及外植体上所有活肿瘤的最大肿瘤直径的总和。RETREAT评分范围为0-5分，能够将肝移植后5年复发的风险分为几组，评分为3分的患者不到0%，评分为75分或以上的患者超过5%。
与传统模型相比，MoRAL评分可准确对活体肝移植后的复发进行风险分层，并且对肝移植后肿瘤复发的可预测性更好。
CNLC分期
中国肝癌（CNLC）分期系统是由2017年指南提出，提倡使用多模式、高强度策略的转换疗法，以促进技术上不可切除的 CNLC Ia、Ib、IIa 肝细胞癌或技术上可切除的 IIb、IIIa 肝细胞癌患者的后续切除。CNLC分期和BCLC分类均结合体能状态（PS）、肝功能和肿瘤特征，包括肿瘤大小、肿瘤数量、血管浸润和转移，对患者预后进行分层并分配治疗。虽然Child-Pugh A / B继续被设定为CNLC分期中抗肿瘤治疗的先决条件，但自2018年版本的BCLC分期系统以来，Child-Pugh分类作为评估肝功能的唯一参数已被放弃。相反，通过综合评估ALBI评分，Child-Pugh评分，终末期肝病模型（MELD）3.0分以及AFP水平，提倡和评估保留肝功能。PS 评分 0 对于将患者分类为早期或中期肝细胞癌至关重要，而在 CNLC 分期中，相应的评分定义为 0-2。关于肿瘤特征本身，BCLC和CNLC修订版本都与以前的版本保持一致。
选择分期系统
关于预测HCC患者生存率的最佳分期策略存在争议。对于适合手术切除的患者，TNM分期系统可能更有用。相比之下，对于不适合手术或正在接受临床治疗的肝功能受损患者，Okuda、Barcelona和CLIP系统可能更有效。一些专家推荐使用TNM系统来预测切除或肝移植后的结局，对于无手术切除指征的晚期肝细胞癌，推荐使用BCLC。欧洲肿瘤内科学会指南推荐使用BCLC评分系统为每组患者选择正确的治疗方法。与西方国家的做法相比，对于中国HBV相关肝细胞癌的进展，CNLC通常采用更积极的治疗方式。总之，选择使用哪种评分系统时应考虑每个患者的个体特征。
正在研究的新预后标志物和方法
正在研究改进分期和预后分类的新指标。其中一些包括血管内皮生长因子（VEGF），胰岛素样生长因子1（IGF-1）和癌细胞存活的基因过表达。根据一些研究，VEGF过表达与更大的囊浸润，更多的微血管浸润和较差的总生存期有关。此外，IGF-1与肝癌的发生有关，被发现是肝癌患者的预后因素，尤其是当它与糖尿病相关时。这些分子和血清学指标显示出希望，但需要进一步的研究来验证这些生物标志物的使用。
肝细胞癌的存活率
HCC的预后与肿瘤分期密切相关，早期诊断5年生存率超过70%，而晚期在同一间隔内存活率低于20%。
研究似乎表明，潜在的HBV对总生存率的影响最大，其次是HCV、代谢紊乱和酒精性肝病，按降序排列。2020年一项利用美国国家癌症研究所SEER项目进行的研究显示，上述病因患者诊断HCC后的中位生存时间分别为10.3个月、8.3个月、7.6个月和6.1个月。与病毒病因相比，酒精和代谢相关HCC的死亡率更高。这一发现可能是由于酒精相关性HCC的诊断延迟引起的，而不一定是因为酒精中毒导致更具侵袭性的HCC。此外，其他因素也在生存率中起作用，例如治疗选择。例如：接受仑伐替尼治疗的非病毒性HCC患者的存活时间可能比病毒性病因的患者更长。与射频消融相比，微波消融似乎降低了肝癌患者的长期复发率。
另一方面，在SEER研究中，发现HBV相关的HCC具有最有利的存活率，这与台湾Chen等人在比较HCC的两种病毒病因后发现的结果一致。HCV被认为是人类免疫缺陷病毒感染患者最常见的HCC病因，与单纯性HCV感染患者相比，其发病年龄往往更年轻。合并感染患者的生存率（74.3%）低于单感染患者（92%）。
监测对肝细胞癌生存的影响
肝细胞癌监测对生存率的影响主要在HBV相关肝细胞癌患者中进行研究。ESMO指南推荐，对于慢性HBV感染的非肝硬化患者，以及即使在抗病毒治疗后获得持续病毒学应答的HCV感染肝纤维化患者，仍应考虑监测。根据美国肝病研究协会（AASLD）的说法，单独使用肝脏超声或联合使用AFP来提高生存率有一些有希望的结果。
在中国进行的两项随机对照试验包括每6个月测量一次AFP。其中一项研究除肝脏超声外，还使用AFP进行肝细胞癌监测，发现手术切除的早期诊断和更好的治愈率增加，死亡率比对照组低37%。
病例数量和医院类型也被证明会影响生存率。HCC病例量大的医院和中心与总生存率的提高相关，这可能是由于经验丰富的提供者、更好的跨学科团队整合以及整体物流的改善。研究发现，与未采用多学科治疗的患者相比，多学科方法对肝细胞癌患者的总生存期有积极影响，5年生存率分别为71.2%和49.4%。
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