急性髓系白血病(AML)是一种遗传异质性疾病,临床预后差。FLT3突变是AML中最常报告的遗传改变之一。在新诊断的AML患者中,约25%有FLT3内部串联重复(ITD)突变。flt3-itd阳性AML的标准治疗包括化疗和异基因造血细胞移植(allo-HCT)。此外,包括多激酶抑制剂在内的几种flt3靶向药物已在flt3突变AML患者中进行了研究。在1/2期试验中,在新诊断为flt3 - itd阳性AML的患者中,奎扎替尼+化疗显示出抗白血病活性,且安全性可接受,近期,柳叶刀杂志发表了一项随机、3期临床研究,旨在评估在新诊断的flt3 - itd阳性AML患者中,奎扎替尼与安慰剂相比对总生存期的影响。本文将根据此研究的全面结果,深度剖析flt3 - itd阳性AML目前的治疗策略以及未来疗法的新机遇。
FLT3-ITD阳性AML目前的治疗策略
携带FLT3内部串联重复(ITD)突变的急性髓系白血病(AML)的标准治疗包括化疗和异基因造血细胞移植(allo-HCT)。包括多激酶抑制剂在内的数种flt3靶向药物已在flt3突变型AML患者中进行了研究。2017年,基于RATIFY试验的数据,美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准多激酶抑制剂米哚妥林联合标准化疗用于新诊断的flt3突变阳性AML。米哚妥林是1型抑制剂,基本上类似于atp,可抑制内部串联重复和酪氨酸激酶结构域突变。尽管flt3 - itd阳性AML患者在过去6年中取得了一些进展,但由于flt3 - itd阳性AML患者的高复发率,其预后仍需持续改善。
FLT3抑制剂与AML
FLT3突变是急性髓系白血病(AML)中最常见的遗传学异常,与不良预后相关。自从发现FLT3突变及其预后意义以来,已对多种FLT3靶向分子进行了评估。根据RATIFY研究的数据,美国和欧洲已批准米哚妥林联合标准诱导和巩固化疗用于新诊断的FLT3突变型AML。根据ADMIRAL研究,Gilteritinib已被批准用于复发性或难治性FLT3突变型AML的单药治疗。尽管以flt3为靶点的AML治疗取得了显著进展,但仍存在许多挑战。目前已确定了几种耐药机制,包括克隆选择、基质保护、flt3相关突变和脱靶突变。化疗后或移植后FLT3抑制剂维持治疗的益处仍有争议,但有几项研究正在进行中。
Quizartinib与联合疗法
奎扎替尼是一种每日1次口服的强效、选择性第二代2型FLT3抑制剂。在1/2期试验中,在新诊断为flt3 - itd阳性AML的患者中,奎扎替尼+化疗显示出抗白血病活性,且安全性可接受,在allo-HCT31后,奎扎替尼单药治疗也显示出抗白血病活性。此外,在3期QuANTUM-R试验中,与挽救性化疗相比,奎扎替尼单药治疗改善了复发性或难治性患者的总生存期。迄今为止,QuANTUM-First是第一项在18 ~ 75岁的新诊断为FLT3- itd阳性AML患者中评估选择性FLT3抑制剂奎沙替尼(quizartinib)联合标准诱导和巩固化疗(包括allo-HCT),然后单药持续治疗长达3年的试验。
QuANTUM-First试验
试验主要方案
(QuANTUM-First)是第一项在18 ~ 75岁的新诊断为FLT3-ITD阳性AML患者中评估强效、选择性FLT3-ITD 2型抑制剂奎沙替尼联合标准诱导和巩固化疗(包括allo-HCT),然后单药持续治疗长达3年的试验。QuANTUM-First也是第一项利用FLT3- itd可测量残留病(MRD)评估来显示FLT3- itd抑制剂在诱导结束时减少FLT3- itd MRD所产生影响的对新诊断AML进行的全球性大型3期研究,这凸显出该研究是治疗这一异质性疾病的有力工具。
试验主要结果
中位随访39.2个月(IQR 31.9 ~ 45.8)时,奎扎替尼组的中位总生存期优于安慰剂组[奎扎替尼组31.9个月,95% CI 21.0 ~ not estimable (NE),安慰剂组15.1个月(13.2 ~ 26.2)],死亡风险比(HR)为0.78 (95% CI 0.62 ~ 0.98, p= 0.032)。在无事件生存期方面,奎扎替尼优于安慰剂,但按照试验方案最初的无事件生存期定义(截至诱导结束时,截至第56日未达到完全缓解或复合完全缓解),奎扎替尼优于安慰剂。接受奎扎替尼治疗的患者较晚恢复的原因可能是FLT3抑制增加了骨髓抑制。尽管两组的完全缓解率相似,但奎扎替尼组的中位完全缓解持续时间优于安慰剂组(38.6个月,21.9 - ne vs 12.4个月,8.8 - 22.7)。奎扎替尼联合化疗符合预期毒性特征(如QT间期延长、骨髓抑制和感染),30日和60日死亡率可接受。
QuANTUM-First的结果将为AML的治疗带来什么?
QuANTUM-First的研究结果表明,有可能为新诊断的flt3 - itd阳性AML成人患者提供一种新型且耐受性良好的治疗选择。据我们所知,QuANTUM-First试验中生存期的改善是第一份报告的证据,证明强效和特异性FLT3抑制剂对新诊断的FLT3- itd阳性AML患者(包括年龄超过60岁的患者)有益。这些患者被排除在纳入59岁以下患者的RATIFY研究中。在RATIFY试验中观察到的生存获益主要归因于FLT3-TKD人群的死亡风险降低了35%,而FLT3-ITD人群的死亡风险降低了20%。QuANTUM-First的研究结果代表了在新诊断为flt3 - itd阳性的60岁以上AML患者的治疗方面取得的重要进展。
FLT3突变的急性髓系白血病治疗的新机遇
QuANTUM-First试验将选择性itd特异性FLT3抑制剂奎扎替尼(quizartinib)联合化疗用于新诊断的FLT3- itd阳性AML患者,该试验支持在适合接受强化化疗的年轻和老年患者中,直接采用FLT3- itd特异性抑制治疗的安全性和有效性,从而扩大了适用性。该药物的每日1次给药方案可能代表了目前标准治疗的进步。本试验的数据还肯定了早期MRD检测对AML患者的价值,并提出了可早期修改治疗方案以优化长期缓解的策略。预计这些作者将对接受移植的维持治疗患者的长期结局进行进一步研究,并获得详细的分子学缓解数据,这可能对患者治疗产生实际影响。目前仍存在的问题包括哪种FLT3抑制剂最适合前期化疗(其他3期研究,包括NCT03258931和NCT03836209),针对哪些患者以及如何优化移植后维持治疗(如NCT02997202和NCT02400255),以及对于老年患者或新诊断为FLT3阳性但不适合移植的AML患者,什么是最理想的治疗方法。
参考文献
Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, Patkowska E, Vrhovac R, Žák P, Wang PN, Mitov T, Hanyok J, Kamel YM, Rohrbach JEC, Liu L, Benzohra A, Lesegretain A, Cortes J, Perl AE, Sekeres MA, Dombret H, Amadori S, Wang J, Levis MJ, Schlenk RF; QuANTUM-First Study Group. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 13;401(10388):1571-1583.
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