包括放疗、化疗和免疫检查点抑制剂在内的综合治疗模式代表了不同分期胃癌的标准治疗方法。不幸的是,大多数胃癌患者被诊断时已处于晚期。然而,由于不良反应增加、治疗结果较差和耐受性降低,相当比例的胃癌患者没有接受二线治疗。传统化疗方案能有效杀伤肿瘤细胞,但常对正常细胞造成严重损害。因此,在获得显著化疗疗效的同时最大限度地减少脱靶毒性和附带损伤成为胃癌治疗的一个重要障碍。
ADC药物“编年史”
20世纪初,德国免疫学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)提出了“金子弹”理论,认为单克隆抗体具有通过与抗原结合特异性靶向并清除癌细胞的潜力。由于化学连接技术的进步和人源化单克隆抗体的生产,抗体-药物偶联物(ADC)的开发在20世纪90年代获得了发展的速度,最终导致其被批准用于临床试验。2000年,第一种ADC药物Mylotarg(由一种新型抗cd33单克隆抗体联合calicheamicin组成)获得了FDA批准,用于治疗急性髓系白血病。近年来,ADC在药代动力学和有效载荷方面取得了显著进展,使其能够对增殖的肿瘤细胞系表现出高效的疗效。2013年,FDA批准KADCYLA作为第一种用于治疗实体瘤的ADC药物。迄今为止,已经有许多ADC产品获得了美国FDA和中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准。展望未来,adc有望成为包括胃癌在内的癌症患者的潜在新治疗方案。
FDA批准ADC类药物的现状
adc是将单克隆抗体与细胞毒性药物偶联而成的一类新型生物药物,在肿瘤领域具有广阔的应用前景。目前,有11种fda批准的ADC药物和79项1期研究正在进行中,证明了它们越来越重要。除了已证实的疗效和药物毒性外,adc在各种肿瘤类型中表现出显著的多功能性。值得注意的是,在HER2+乳腺癌患者中,使用曲妥珠单抗-鲁替沙(T-DXd)和曲妥珠单抗-恩坦新(T-DM1)等adc已观察到令人鼓舞的结局。值得一提的是,与乳腺癌相比,胃癌表现出更高的异质性HER2表达率。
最新胃癌靶点和抗体-药物偶联物
随着治疗策略的不断进步,关于adc在胃癌治疗中的研究迅速发展。近年来,靶向EGFR、HER-2、HER3、CLDN18.2、Mucin 1等分子的治疗在治疗进展期胃癌方面显示出一定程度的疗效。
DS-8201
DS-8201是一种ADC,由曲妥珠单抗、可裂解肽连接子和拓扑异构酶ⅰ抑制剂(DXd)组成。DESTINY-Gastric01试验表明,与常规化疗相比,DS-8201治疗患者的ORR(客观缓解率)和mOS(中位总生存期)显著增加,从而凸显了adc带来的生存获益。随后的DESTINY-Gastric02试验进一步证实了这些发现,证明了它们的广泛适用性。在这些突破性发现之后,一项1期临床试验表明,T-DXd在her2阳性进展性胃癌患者中具有可耐受的安全性和初步的抗肿瘤活性。随后的一项ⅰ期试验表明,与接受标准化疗方案的患者相比,T-DXd组的总生存期延长。目前,FDA已批准DS-8201用于治疗不可切除或转移性her2阳性胃癌患者。正在进行中的DESTINY-Gastric06试验旨在证实DS-8201在中国患者人群中的生存获益。目前晚期胃癌患者的标准二线治疗是雷莫芦单抗(ramucirumab)和紫杉醇联合治疗。为了寻求一种改进的替代疗法,destiny - gastec04试验正在同时进行。
RC48
RC48是特异性靶向HER2的ADC。它由单克隆抗体Hertuzumab, MMAE和组蛋白B (cathepsin B, cat B)敏感的可切割连接子mc-vc组成。在中国开发的这种ADC在胃癌研究中显示出良好的安全性和很有前景的抗肿瘤活性。
ARX788
ARX788是一种靶向修饰非天然氨基酸的人源化抗her2单克隆抗体,通过稳定的不可裂解连接片段与微管蛋白抑制剂MMAF偶联。I期临床研究评估了ARX788对30例晚期或转移性胃癌患者的影响。ARX788和曲妥珠单抗联合应用可显著改善患者的临床症状。除U3-1402外,其他几个靶向her3的adc也正在进行临床试验,这些试验的结果有望在未来为胃癌患者提供潜在的益处。
靶向Claudin 18.2的adc
Claudin 18.2属于跨膜上皮紧密连接蛋白家族,显著表达于胃癌组织表面。靶向Claudin 18.2的首个ADC于2000年进入临床试验。Claudin 18.2以不同的形式用于胃癌治疗,包括单克隆抗体、双抗体、adc和CAR-T疗法。SYSA-1801是一种完全人源性单克隆抗体- mmae药物偶联物,可抑制微管蛋白聚合,从而有效抑制有丝分裂。它已被批准用于晚期胃癌的I期临床试验。此外,由cononia开发的Claudin 18.2靶向抗体-药物偶联物CMG-901被用于治疗标准治疗失败或进展的胃癌患者。Claudin 18.2 ADC治疗胃癌和胃食管结合部癌的ⅰ期临床试验申请在中国和美国获得批准。截至2022年,在8例Claudin 18.2阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者中进行的CMG901ⅰ期临床研究报告,客观缓解率为75%,疾病控制率为100%,mPFS和mOS有待确定。
靶向黏蛋白1的adc
黏蛋白1 (MUC1)是黏蛋白家族的重要成员,以高糖基化为特征。它是一种I型跨膜蛋白,核心蛋白大小为2250 kDa,在胃肠道、肺、肾、子宫和眼等多种器官的上皮细胞顶端区域显著表达。
adc - io联合治疗
免疫肿瘤(IO)已被批准用于多种癌症的治疗,包括胃癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和肾癌。它已经成为癌症治疗中最有前途的研究领域之一。
adc的局限性
adc类似于其他抗癌药物,为患者提供生存获益。然而,它们并非没有挑战,因为它们可能遇到受多种因素影响的耐药性问题。为了提高药物疗效、克服耐药性和优化其组成,需要进一步的研究进展。
关于胃癌有关ADC药物未来的展望
尽管近年来细胞毒性化疗、免疫治疗和靶向治疗取得了显著进展,但不可手术、复发或转移性胃癌患者的长期预后仍然较差。新药的问世和adc的应用为胃癌患者的治疗和预后带来了变革性的变化。然而,它们的应用也有一定的局限性。影响抗原内化的因素和抗原表达的异质性对adc疗效的影响尚不清楚。此外,现有的细胞毒性药物主要靶向微管蛋白或DNA/RNA,需要重新优化链策略,以增强药物的稳定性和位点特异性偶联,从而提高疗效和安全性。此外,具有不同作用机制的药物(如新型细胞毒性有效载荷)的开发具有前景。最后,未来有可能发现新的预测性生物标志物,以帮助更好地定义具有特定癌症特征的患者亚组。
参考文献
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