检查点抑制剂代表了刺激抗肿瘤免疫反应的不同类别的疗法。它们是现代癌症治疗的基石，最常用的一类药物可通过PD-1或PD- L1阻断信号传导。一种潜在的策略是在既往接受PD-(L)1抑制剂治疗的患者出现疾病进展后，对这些患者进行再激发，但与此相关的临床获益尚不清楚。本期柳叶刀发表的3期多中心临床研究：CONTACT-03试验的结果首次为实体瘤患者的PD-(L)1再激发策略提供了证据。值得注意的是，晚期肾癌的实验组使用卡博替尼加用阿替利珠单抗不仅没有临床获益，而且毒性增加明显。研究者数据应该阻止晚期肾癌患者接受PD-(L)1抑制剂再激发治疗。下面，就让我们来仔细回顾这项研究，并探讨失败的试验结果将带给我们的启示。
晚期肾细胞癌的治疗现状
晚期肾细胞癌患者的初始治疗包括抑制免疫检查点的药物，从而阻断抗肿瘤免疫反应的负性调节因子，但这些治疗后疾病进展的患者的最佳治疗方案未知。目前，该疗法包括PD-1抑制剂与第二检查点抑制剂、抗CTLA4抗体或VEGF受体小分子抑制剂之一的联合治疗。这些基于pd -1的联合疗法改善了临床结局，包括总生存期。虽然基于检查点抑制剂的联合治疗使一部分患者获得了持久缓解和疾病控制，而不需要进一步的全身性治疗，但大多数患者将发生疾病进展并需要额外治疗。
PD-L1及PD-1抑制剂的再激发
PD-L1及其同源受体PD-1抑制剂已被批准用于多种癌症类型的单药治疗或联合治疗。然而，检查点抑制剂在不同类型肿瘤中的应用方式略有不同。在晚期黑色素瘤患者中，PD-1抑制剂可单独使用，也可与CTLA4或LAG3抑制剂联用。对于无可作为治疗靶点的突变的非小细胞肺癌患者，可根据PD- l1表达情况，给予细胞毒性化疗联合PD- l1或PD-1(统称PD-[L])抑制剂。在晚期肾细胞癌患者中，与黑色素瘤患者一样，CTLA4联合PD-1抑制治疗是一线治疗的既定标准。然而，肾细胞癌独有的是多项3期研究，这些研究比较了vegf受体靶向药物与PD-(L)1抑制剂联合治疗与vegf -酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKI)舒尼替尼(sunitinib)对照组。分别评估VEGF-TKIs卡博替尼、仑伐替尼、阿昔替尼或CTLA4抑制剂伊匹单抗联合PD-1抑制剂一线治疗的研究表明，与舒尼替尼相比，无进展生存期和总生存期均有改善。支持PD-(L)1抑制剂再激发的大多数证据是单组2期试验或回顾性经验，涉及的组织学类型包括但不限于晚期非小细胞肺癌、肝细胞癌、黑色素瘤和肾癌。然而，目前没有发现支持这一做法的随机、3期试验。
晚期肾细胞癌的ICI再激发
在接受过检查点抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者中，对PD-(L)1和TKI配对治疗的热情源于有前景的2期数据。根据治疗模式数据，对于接受检查点抑制剂治疗后发生进展的肾细胞癌患者，VEGF-TKIs似乎是主要治疗方案，但一个潜在的选择是在最初发生进展后继续接受检查点抑制剂治疗。这一选择并不仅限于肾细胞癌患者，因为已发表的多个系列文献表明，尽管缺乏足够的临床试验证据，但其他癌症进展后仍使用检查点抑制剂进行了再次治疗。
CONTACT-03试验
试验主要方案
CONTACT-03是一项多中心、随机、开放标签的3期试验，在亚洲、欧洲、北美和南美15个国家的135个研究中心进行。研究者将免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的≥18岁局部晚期或转移性肾细胞癌患者(1∶1)随机分组，一组接受阿替利珠单抗(每3周一次静脉给药1,200 mg) +卡博替尼(每日1次口服60 mg)治疗，另一组接受卡博替尼单独治疗。通过交互式语音应答或网络应答系统以置换区组(区组大小为4)进行随机分组，并根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟定义的风险分组、既往免疫检查点抑制剂治疗情况和肾细胞癌组织学进行分层。两个主要终点是盲法独立集中审核的无进展生存期和总生存期。主要终点在意向治疗人群中进行评估，安全性在接受至少1剂研究药物的所有患者中进行评估。
试验结果
从2020年7月28日至2021年12月27日，研究者筛选了692例患者，其中522例被分配接受阿替利珠单抗-卡博替尼(263例患者)或卡博替尼(259例患者)治疗。男性401例(77%)，女性121例(23%)。在数据截止时(2023年1月3日)，中位随访时间为15.2个月(IQR 10.7 ~ 19.3)。阿替利珠单抗-卡博替尼组171例(65%)患者和卡博替尼组166例(64%)患者在每次集中审核时出现疾病进展或死亡。阿替利珠单抗-卡博替尼组和卡博替尼组的中位无进展生存期分别为10.6个月(95% CI 9.8 ~ 12.3)和10.8个月(10.0 ~ 12.5)(疾病进展或死亡的风险比[HR] 1.03 [95% CI 0.83 ~ 1 28];p = 0.78)。阿替利珠单抗-卡博替尼组89例(34%)患者和卡博替尼组87例(34%)患者死亡。阿替利珠单抗-卡博替尼组和卡博替尼组的中位总生存期分别为25.7个月(95% CI 21.5 -不可评估)和21.1 -不可评估(死亡的HR 0.94 [95% CI 0.70 - 1.27];p = 0·69)。阿替利珠单抗-卡博替尼组262例患者中的126例(48%)和卡博替尼组256例患者中的84例(33%)发生了严重不良事件。阿替利珠单抗-卡博替尼组17例患者(6%)和卡博替尼组9例患者(4%)发生了导致死亡的不良事件。
结果表明，在接受TKI治疗的检查点抑制剂耐药肾细胞癌患者中，继续使用PD-L1抑制剂并无临床获益，且毒性增加，这提示不建议在临床试验之外常规使用检查点抑制剂再激发。
CONTACT-03的结果带给我们
哪些启示?
在晚期肾细胞癌患者中，前瞻性证据支持使用VEGF-TKI。最近，同样抑制TAM激酶家族的VEGF-TKI卡博替尼(cabozantinib)在既往接受过当代检查点抑制剂治疗的患者中显示出强效活性，同时保持了可控的安全性。根据随机试验，卡博替尼单药治疗已在许多国家被批准用于一线、二线或更晚的治疗，但这些研究基本上先于检查点抑制剂的广泛应用。在既往接受过检查点抑制剂治疗的患者中，研究者观察到其他vegf - tki(包括替沃zanib和阿昔替尼)具有活性，但尚未获得这些药物一线联合治疗后的决定性前瞻性数据。
研究者数据不支持在肾细胞癌患者之前的检查点抑制治疗发生进展后，在靶向治疗的基础上加用阿替利珠单抗，尽管2期数据令人鼓舞地支持这一方法。本研究的数据强调了在肾细胞癌患者中对检查点抑制剂再激发试验进行随机、前瞻性评估的重要性，并强调了进一步研究在阐明免疫疗法在其他类型肿瘤中的作用方面的重要性。目前正在进行中的3期研究探讨了PD-(L)1抑制剂再激发治疗多种其他类型癌症的效果，研究者将热切期待这些研究的结果。该研究的结果强调了在将免疫治疗再激发作为所有癌症类型的标准治疗之前，对其进行前瞻性评估的重要性。
未来与展望
采用其他机制的挽救性免疫疗法可能有益，但需要前瞻性试验。然而，个体患者的肿瘤可能一开始就对免疫治疗敏感或不敏感，这提示一种最大化初始免疫治疗的方法(例如，不同机制的多种免疫治疗药物的组合)，而不是测序。因此，在难治性疾病中测试新型免疫疗法可能并不理想。例如，之前的肾细胞癌试验表明，在对PD-1抑制剂单药治疗无应答的患者中，加用CTLA4抑制治疗无益处，但CTLA4联合PD-1抑制治疗在未接受过免疫治疗的患者中明显有效。为了避免过早地拒绝可能具有活性的新型免疫疗法，由肾细胞癌研究者、申办方、患者和监管机构组成的肾癌学界必须接受纳入新型药物和治疗方案的一线肾细胞癌试验设计。
目前没有来自其他癌症的更广泛数据支持序贯免疫疗法。因此，在获得阳性数据之前和之前，应避免在临床实践中越来越多地采用这种再挑战方法。我们需要对免疫治疗耐药机制有更深入的了解，以便在这种情况下设计合理的试验。
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