肝细胞癌（HCC）是一种常见且致命的癌症，每年造成大量死亡，它在东亚和撒哈拉以南非洲等地区尤为常见。慢性乙型肝炎（CHB）是HCC发展的主要风险因素，在世界许多地区CHB的患病率较高。疫苗接种活动已有助于降低儿童新感染率，但成年人CHB的患病率仍然很高。现有的抗病毒治疗方法可以治疗CHB并降低HCC的风险。然而这些治疗方法虽然对改善CHB患者的长期预后有效，但并未完全消除HCC的风险。
与乙肝相关的肝癌发生因素
乙型肝炎病毒的载量、宿主和环境因素都与乙型肝炎相关肝癌有关。乙型肝炎病毒的载量是慢性乙型肝炎发展为肝癌的主要因素。长期的免疫反应会导致慢性肝炎和肝细胞的死亡与再生，增加肝硬化和肝癌的风险。然而，乙型肝炎病毒载量的阈值和肝癌风险需要进一步研究。一些研究发现，乙型肝炎病毒DNA的浓度与肝癌有关，而高病毒载量患者在炎症暴发后会逐渐减少到中等水平，增加肝癌的风险。此外，乙型肝炎病毒DNA的整合也可能与肝癌发生相关。
HBV DNA可以嵌入宿主基因组DNA，导致基因组不稳定和肝癌相关基因的突变。HBV整合在大多数CHB患者的肝癌组织中被检测到，常见的整合位点包括TERT、CCNE1和MLL4基因。HBV整合也可以引发致癌机制，导致癌基因的过表达和序列变化。HBV编码的蛋白质，特别是X蛋白，也具有致癌潜能。自然发生的HBV突变，如核心启动子突变和前S突变，与肝癌的发展有关。不同的HBV基因型与病毒载量、炎症严重程度和肝癌风险相关。因此，HBV基因型是乙型肝炎相关肝癌风险评估的重要因素。
性别、年龄、酒精摄入、吸烟、2型糖尿病、合并肝脂肪变性等宿主因素与HBV相关的HCC有关。男性HBV携带者的HCC发病率较高。性激素和雄激素途径与男性HBV携带者的HCC发展相关。基因突变如TERT、p53和β-连环蛋白与肝癌发生相关。一些单核苷酸多态性（SNPs）也与HCC风险增加有关，如STAT4基因的SNP。
一．对于未接受治疗的乙肝患者
肝细胞癌发病率
在CHB的自然病程中，每年有2-10%的患者进展为肝硬化。肝硬化患者的HCC年发病率为3%，非肝硬化患者为1%以下。未接受治疗的CHB患者中，25-40%面临早期死亡的威胁。非活跃携带者的HCC发病率为0.03-0.17，无症状携带者为0.07-0.42，慢性乙型肝炎为0.12-0.49，肝硬化为2.03-3.37。没有肝硬化的患者仍然有相当高的HCC风险。
生物标志物
血清标记物对于HCC的诊断和预测非常重要。乙肝病毒载量、定量HBsAg和HBcrAg是用于评估乙肝病毒转录活性的标记物。乙肝病毒载量是预测HCC最为强力的指标，而定量HBsAg可以与乙肝病毒载量相结合，预测低病毒载量患者的HCC风险。HBcrAg是一种新发现的乙肝病毒标记物，与HCC发生风险显著相关。这些血清标记物的组合可以帮助对HCC的风险进行分层评估。
通过HBV DNA，HBsAg和HBcrAg对未经治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险分层
第二类生物标志物与肝纤维化有关。慢性乙肝感染导致的肝坏死炎症是肝纤维化和肝癌发生的主要原因。纤维化指数（FIB-4）指数和Mac-2结合蛋白糖基异构物（M2BPGi）是两种可以评估纤维化严重程度并预测HCC风险的生物标志物。FIB-4指数通过测量年龄、天冬氨酸氨基转移酶和谷丙转氨酶水平以及血小板计数，与纤维化程度相关。M2BPGi与肝纤维化严重程度及HCC发展具有独立的风险相关性。这些标志物对于预测HCC在未接受治疗的慢性乙肝患者中具有高特异性。
增强肝纤维化（ELF）评分对于诊断晚期纤维化和肝硬化具有高特异性。AFP、DCP和AFP-L3等生物标志物可用于肝癌监测，其中AFP截断值为20 ng/mL时对HCC诊断具高特异性。GALAD评分是一种包括多个成分的血清生物标志物模型，用于早期HCC诊断，其AUROC为0.95。长期跟踪的GALAD评分在HCC诊断中表现更优。
已有的风险评分模型
当前针对亚洲患者已开发了多种预测模型用于慢性乙肝患者的HBV相关HCC风险评估。这些模型大多包括宿主因素和乙肝病毒因素。一些模型还考虑了肝纤维化的因素。其中，REACH-B评分和LSM HCC风险评分在预测HCC风险方面表现良好。使用REACH-B评分AUROC在3年、5年和10年的准确性分别为0.811、0.796和0.796。LSM预测5年的HCC风险其AUROC为0.83。
二．对于已接受治疗的乙肝患者
肝细胞癌发病率
抗病毒治疗可以降低慢性乙肝患者患肝癌的风险。干扰素-α和核苷酸类似物（NAs）是目前常用的抗病毒药物。干扰素-α治疗可以减少34-41%的肝癌发生风险，尤其在亚洲人群中的效果更显著。NAs药物可以有效抑制HBV复制，研究表明恩替卡韦和替诺福韦二丙酯可以显著降低患者的肝癌发生率。然而，即使在病毒抑制有效的情况下，仍有部分患者患肝癌的风险存在。这些患者可能存在低水平的HBV DNA或肝内cccDNA，无法完全消除。
生物标志物
一些生物标记物可以用于评估接受NA治疗的CHB患者的肝癌风险。HBcrAg可以反映肝内cccDNA的转录活性，被认为是评估CHB进展的生物标志物。研究表明，接受NA治疗的CHB患者，即使在HBV DNA水平低或不可检测的情况下，血清HBcrAg水平与肝内cccDNA浓度仍然呈正相关。高HBcrAg水平与HCC发生的风险增加相关。M2BPGi也被用于预测接受抗病毒治疗的CHB患者的肝癌风险。高基线水平的M2BPGi与HCC发生的风险增加相关，而在治疗过程中的M2BPGi水平下降与较低的HCC发生风险相关。FIB-4指数是一种常用的非侵入性纤维化生物标志物。研究发现，在接受NA治疗的非肝硬化患者中，治疗后1年的FIB-4指数是HCC发生的预测因子。治疗后FIB-4指数>1.3的患者与FIB-4指数<1.3的患者相比，患HCC的风险显著增加。综合这些研究结果，可以使用HBcrAg、M2BPGi和FIB-4指数等生物标志物来评估接受NA治疗的CHB患者的肝癌风险。
已有的风险评分模型
已有研究发现，基线的HBV DNA水平与HCC发生的风险呈抛物线关系。中等病毒载量的患者具有最高的HCC发生风险。已有一些预测接受NA治疗的CHB患者HCC风险的模型，其中一种常用的是PAGE-B模型。该模型根据年龄、性别和血小板水平将患者的HCC发生风险分为低、中、高三个等级。此外，还有一种改良的mPAGE-B模型，在亚洲患者中添加了血清白蛋白水平作为变量，用于预测HCC的风险。这些模型可以帮助评估接受NA治疗的慢性乙肝患者的HCC风险。
饮酒、合并疾病等其他因素会增加CHB患者患HCC的风险。REAL-B模型研究了8,048名接受NA疗法的亚洲CHB患者，发现了7个风险因素，包括性别、年龄、饮酒、糖尿病、基线肝硬化、血小板计数和AFP水平。根据REAL-B评分范围为0-13分，分为低、中、高三个风险等级。
通过基于超声弹性成像的肝刚度测定法可以评估抗病毒治疗期间肝纤维化的改善情况，并预测HCC的发展。韩国已将肝刚度值纳入到CHB患者的PAGE-B模型中，并改良为PAGELS-B模型。修改后的模型性能由于PAGE-B模型（AUORC值为0.760和0.714）。个性化的HCC监测计划应根据HCC风险预测模型结果提供给患者，高风险患者还需要继续抗病毒治疗。
回顾与展望
自从1965年发现HBsAg以来，全球的HBV疫苗接种计划和长期的NA治疗已显著降低了CHB患者患HCC的风险。然而，一些挑战仍然存在。一是对于血清ALT水平正常或轻度升高的患者，抗病毒治疗对于降低HCC风险的好处尚不确定。二是NAFLD/MAFLD与CHB共存的患者HCC的风险增加。与仅有1-2个代谢风险因素的患者相比，有3个以上风险因素的患者患HCC的风险显著增加。因此，及时评估肝炎炎症和肝纤维化的严重程度，并根据HCC风险预测模型为CHB患者提供个性化的HCC监测是非常重要的。这些策略的应用有助于减少HCC的威胁，延长CHB患者的生存时间。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
联系客服
