与其他致癌驱动因子相比，ERBB2(也称为HER2)被认为是独一无二的分子亚型，在非小细胞肺癌(NSCLC)中往往预后较差。HER2基因改变，主要包括突变、扩增和过表达。HER2突变仅占NSCLC的1.7-4.0%，而HER2扩增突变率为2-5%。HER2治疗效果有限，依然面临着巨大的挑战。
HER2改变NSCLC治疗现状
一些研究表明，单纯化疗作为一线治疗HER2改变的NSCLC患者的中位无进展生存期(PFS)为4.0-5.8个月，回顾性研究表明，使用不可逆ERBB家族抑制剂阿法替尼作为一线治疗的患者的PFS为4.7个月。部分II期试验结果显示，吡咯替尼(5.6-6.9 m)和波奇替尼(5.5-5.6 m)的mPFS比阿法替尼(2.9-3.7 m)和达克替尼(3.0 m)的mPFS长，但效果不佳。既往研究也表明联合抗血管生成抑制剂可能优于单独化疗，而联合免疫检查点抑制剂(ICIs)可能不如单独化疗有效。
然而，先前的其他研究表明，在HER2外显子20插入(ex20ins) NSCLC患者中，ICIs联合化疗比单独化疗更有效，且ex20ins的疗效更好；另一项研究表明，单独化疗可能优于靶向治疗。
抗体-药物偶联物(adc)是新兴的抗肿瘤药物。一些II期试验的结果表明，晚期HER2-的NSCLC接受T-DM1治疗的ORR为38.1%-50%，mPFS为2.8-5.0个月。由此可见，T-DM1虽然有短期疗效，但反应持续时间有限。Trastuzumab deruxtecan (DS8201)是一种相对较新的抗HER2 ADC。双盲、随机、II期试验DESTINY-Lung 02的结果显示5.4 mg / kg Q3W T-DXd组的ORR和mPFS分别为57.7%和8.7 m。基于良好的疗效和可控的安全性，美国食品药品监督管理局(FDA)于2022年8月11日批准了5.4 mg/kg剂量的DS8201用于晚期治疗转移性HER2突变NSCLC患者的后线治疗。目前，一项国际多中心III期试验(DESTINY-Lung04)正在进行中，以比较其疗效T-DXd单药治疗与化疗联合帕博利珠单抗作为一线治疗晚期HER2突变型NSCLC的安全性。然而，在中国，DS8201尚未被批准用于HER2改变的NSCLC的临床治疗。
鉴于目前尚无针对晚期HER2改变NSCLC患者的明确治疗方法，也没有大型随机对照试验来比较不同治疗方法的疗效。
一项多中心、真实世界的回顾性研究，以比较HER2改变的晚期NSCLC患者单独化疗、靶向治疗、化疗加免疫治疗、化疗加抗血管生成治疗或化疗联合免疫治疗和抗血管生成治疗的临床结果。我们还对HER2突变或HER2扩增的患者进行了亚组分析，探讨上述五种治疗方法在不同变异体中的疗效以及每组患者的临床特点。
1.研究方法
2016年5月至10月，伴有HER2改变的晚期NSCLC患者在东部战区总医院、湖南省肿瘤医院、中国武汉协和医院、厦门大学第一附属医院和山西肿瘤医院接受了至少一种系统抗癌治疗,这项多中心回顾性研究纳入了经病理诊断的NSCLC患者，年龄≥18岁，且均经肿瘤组织或液体活检标本的下一代测序(NGS)检测证实存在HER2突变或HER2扩增(定义为HER2拷贝数≥6)。EGFR突变或ALK融合的患者被排除在外。本回顾性研究经附属金陵医院伦理审查委员会(2022DZKY-042-01)批准。
观察患者客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、PFS、1年生存率、3年生存率。
2.结果
2.1基线特征
这项多中心回顾性研究共纳入了65例HER2改变的肺癌患者。入组患者的中位年龄为59岁(36-81岁)，56.9%(37/65)为女性。大多数患者最初诊断为IV期(86.2%，56/65)和肺腺癌(93.8%，61/65)。47例患者从不吸烟(72.3%)，大多数患者ECOG-PS为0-1(93.8%，61/ 65)。18例(27.2%)患者有PD-L1表达。9例患者肿瘤比例评分(TPS) < 1%， 9例患者TPS≥1%。在10例(15.4%)可评估TMB值的患者中，7例(10.8%)TMB值< 10 Muts/Mb, 3例(4.6%)TMB值≥10 Muts/Mb。脑转移16例(24.6%)，肝转移8例(12.3%)，骨转移32例(49.2%)。此外，TP53共突变11例，STK11共突变1例，PIK3CA共突变1例。36例患者携带HER2突变基因，29例患者携带HER2基因扩增。其中30例患者外显子20突变。各亚组间基线特征无差异(P > 0.05)。
2.2.一线治疗和生存结果
在本研究中，65例患者中有10例(15.4%)患者接受了含铂双药化疗作为一线治疗，29例(44.6%)患者接受了靶向治疗，其中阿法替尼26例，吡咯替尼3例。10例(15.4%)接受免疫治疗联合化疗，包括3例铂双药联合信迪利单抗, 3例铂双药联合卡瑞利珠单抗, 3例铂双药联合化疗和帕博利珠单抗和1例nab -紫杉醇加信迪利单抗。11例(16.9%)患者接受抗血管生成联合化疗，包括7例铂双药联合贝伐单抗、1例铂双药联合安罗替尼、1例培美曲塞联合贝伐单抗、1例培美曲塞联合恩度、1例培美曲塞联合阿帕替尼。此外，4例(6.2%)接受抗血管生成治疗联合化疗和免疫治疗，包括1例铂双药化疗联合安罗替尼和卡瑞利珠单抗, 1例含铂双药化疗贝伐单抗和信迪利单抗，1例含铂双药化疗贝伐单抗和替雷利珠单抗，1例nab-紫杉醇加阿帕替尼和卡瑞利珠单抗。1例(1.5%)接受吡罗替尼联合铂双药化疗。
截至数据截止，54例(81.8%)患者死亡或疾病进展。65例患者的ORR为30.8%，DCR为69.2%。65例患者中有54例进行生存分析，一线治疗的中位PFS (mPFS)为5.7个月(95% CI: 4.3-7.0)。1年生存率和3年生存率分别为33.8%和9.2%。单因素分析和多因素分析均显示ECOG-PS与PFS相关(P = 0.020和0.044)。
2.3亚组分析
深入分析了不同HER2改变患者的治疗效果。HER2突变患者的ORR、DCR、mPFS、1年生存率、3年生存率分别为22.2%、66.7%、5.9个月(95% CI, 3.7 ~ 8.0)、41.7%、11.1%。在29例HER2扩增患者中，ORR、DCR、mPFS、1年生存率和3年生存率分别为41.4%、72.4%、5.7个月(95% CI, 4.1 ~ 7.3)、24.1%和6.9%。两个亚组的mPFS与整个队列相当。化疗+免疫治疗的HER2突变患者比TKI治疗的PFS更长(12.9个月vs 2.9个月，HR: 0.15, 95% CI: 0.03-0.68, P = 0.005)。化疗+ 抗血管组的PFS也更长(7.1个月vs 2.9个月，HR: 0.50, 95% CI: 0.29-0.88, P = 0.009)。此外，化疗+免疫和化疗+抗血管治疗的患者均有更长的PFS(12.9个月vs 4.4个月，HR: 0.49, 95% CI: 0.21-1.13, P = 0.072;7.1 vs 4.4个月，HR: 0.75, 95% CI: 0.48-1.17, P = 0.194)，而PFS无显著差异。然而，HER2扩增患者的PFS在化疗、TKI和化疗+免疫组之间无显著差异。更重要的是，在相同的治疗中，HER2突变或HER2扩增的患者在PFS中没有统计学意义。
3.讨论
本研究为HER2改变晚期NSCLC患者的临床特点和疗效提供了全面的证据。证实了HER2改变的非小细胞肺癌患者的临床特征。患者多为女性，从不吸烟，IV期，有腺癌组织学。这与以往的研究结果一致。进一步的HER2突变亚组分析和HER2扩增亚组分析显示，两者的临床特征相似。
这是第一项比较五种治疗方法作为一线治疗HER2改变NSCLC患者疗效的研究。结果显示，总队列的mPFS为5.7个月，其中一线化疗联合免疫治疗的mPFS最长，达到7.8个月，其次是化疗联合抗血管生成治疗5.9个月，靶向治疗的mPFS最短，仅为3.6个月。化疗联合免疫治疗和化疗联合抗血管生成治疗在HER2突变亚组的mPFS优于靶向治疗，但mPFS与化疗比较无统计学意义。化疗加免疫治疗与化疗加抗血管生成治疗的mPFS比较，差异无统计学意义(P > 0.05)，但前者的mPFS更长。受样本量小的限制，两种疗法之间没有有意义的结论。在HER2扩增亚组中，虽然化疗联合免疫治疗的mPFS比靶向治疗更长，但差异无统计学意义。在EUHER2研究中，与化疗相比，靶向治疗并未显示出显著的生存获益。Song团队的研究表明，阿法替尼作为一线治疗的mPFS仅为4.7个月。然而，最近的前瞻性研究表明，给予吡咯替尼作为一线治疗的患者mPFS为12.4个月。虽然本研究显示靶向治疗的疗效有所提高，但到目前为止，抗HER2靶向治疗的相关临床试验仍在进行中，治疗HER2改变的NSCLC患者仍是一个重大挑战。
到目前为止，HER2改变的NSCLC患者在单免疫治疗中几乎没有证据。Mazieres等的回顾性研究纳入了29例HER2突变体患者，采用单免疫疗法治疗，mPFS仅为2.5个月。另外三项研究中HER2突变患者接受单免疫治疗的mPFS分别为1.8、1.9和2.2个月。这些回顾性研究表明，单免疫治疗效果较差。
因此，不鼓励在HER2突变的非小细胞肺癌患者中使用单免疫疗法作为治疗策略。然而Wang等人的研究表明，HER2扩增的肺腺癌比HER2扩增的胃癌和乳腺癌具有更高的免疫原性。有人推测HER2扩增的肺腺癌可能受益于免疫治疗，需要进一步的临床研究进行综合评价。化疗不仅可以破坏免疫抑制细胞的活性，还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、上调MHC1表达和树突状细胞成熟等方式促进免疫应答。因此，协同作用可能导致抗肿瘤活性的增加。Saalfeld等研究发现，HER2突变NSCLC患者接受化疗联合免疫治疗作为一线治疗，mPFS为6个月，ORR为52%，1年生存率达到88%。同时，一系列病例显示，化疗联合免疫治疗HER2突变NSCLC患者的mPFS为8个月。Chu等人对26例HER2改变患者进行了回顾性研究，其中16例接受化学免疫治疗的患者mPFS为8.4个月。本研究在化学免疫治疗方面的疗效与之相近。虽然波兰的研究表明化疗联合抗血管生成治疗作为一线治疗的疗效最好，持续时间为5.6个月，而化疗联合免疫治疗仅为5.2个月，但这也说明化疗联合免疫治疗可能是一种很有前景的一线治疗选择。然后在2022年ESMO大会上报告的一项真实世界的研究分析了52名HER2改变的NSCLC患者的疗效，这些患者接受了以紫杉烷为基础的二线或三线治疗。化疗免疫治疗的mPFS明显长于单纯化疗(5.70 vs 4.27个月，P = 0.003)，而化疗免疫治疗与化疗联合抗血管生成治疗无差异(5.70 vs 4.03个月，P = 0.87)。该结果可能提示化疗免疫治疗可能是HER2改变的非小细胞肺癌的一种很有前途的治疗方法。目前，化疗与免疫联合治疗HER2突变型NSCLC的相关研究都是基于小型回顾性研究，因此需要前瞻性临床试验来评估其治疗价值。
肿瘤的生长依赖于肿瘤新生血管的形成，因此抗肿瘤治疗离不开抗血管生成治疗。同时，血管生成抑制剂可以将药物更多地输送到肿瘤细胞，提高治疗敏感性。因此，抗血管生成治疗和化疗的协同作用可能导致抗肿瘤活性的增加。化疗联合抗血管生成治疗HER2改变的非小细胞肺癌的研究较少。在我们的研究中，化疗联合抗血管生成治疗组的mPFS与单独化疗、化疗联合免疫治疗组的mPFS无统计学差异。此外，化疗联合抗血管生成治疗的mPFS优于靶向治疗。
我们的研究还表明，单独化疗、化疗联合免疫治疗或化疗联合抗血管生成治疗对包括HER2突变和扩增在内的HER2改变的NSCLC患者的生存结局影响不大。此外，单独化疗、靶向治疗、化疗联合免疫治疗和化疗联合抗血管生成治疗在HER2扩增和HER2突变的生存疗效上没有差异。然而，由于样本量小，这些结果应该谨慎解释。
本研究存在一些局限性。首先，由于回顾性和小样本的性质，报告偏差是不可避免的。其次，由于随访期间只有18例患者死亡，我们没有计算总生存率，只计算1年生存率和3年生存率。第三，29例入组的患者中，约90%的患者接受了阿法替尼治疗，这可能是TKI组mPFS较短的原因。另外，由于随访治疗的资料相对较少，我们没有进行线后分析。最后，我们纳入的所有患者都接受了目前在中国可用的治疗，他们都没有接受像T-DM1和T-DXd这样的抗体-药物偶联物。尽管存在这些局限性，但本研究为中国人群中HER2改变的非小细胞肺癌和治疗结果提供了有价值的现实信息。
参考来源：
Chen J, Xu C, Wang Q, Lv J, Lu W, Zhang Y, Yao Y, Gu X, Wu G, Hao Y, Pan W, Wang W, Zhang S, Lv T, Song Y, Wang D. Exploration on the first-line treatment of ERBB2-altered advanced non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective study. Lung Cancer. 2023 Jul 24;183:107315. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107315. Epub ahead of print. PMID: 37517117.
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
联系客服
