随着免疫疗法(IO)的发现和采用，晚期泌尿生殖系统癌症的治疗发生了真正的革命。最近观察到IO的治疗益处不仅局限于播散性疾病患者，而且也适用于某些局部和局部晚期泌尿生殖系统肿瘤患者。 KEYNOTE-057的观察结果证明，对于对芽孢杆菌Calmette-Guérin (BCG)无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌，帕博利珠单抗单药治疗有益，因此最近获得了美国食品药品监督管理局(fda)的批准。在具有侵袭性表型的局限性泌尿生殖系统癌症的管理中采用和整合IO正在成为一种新兴的治疗模式。接下来，让我们进入泌尿生殖系统肿瘤的免疫治疗领域一睹究竟吧。
泌尿生殖系统肿瘤的免疫治疗
在过去的十年中，实体瘤肿瘤学的整个领域迅速发展，在不同的环境中使用不同的免疫治疗药物进行临床试验。这种大规模的新数据指定了几个化合物作为新的标准治疗选项在多种癌症,包括泌尿生殖器肿瘤。研究者从最初的新辅助治疗试验(主要在肌层浸润性膀胱癌中进行)获得了重要进展。在这一患者人群中，新辅助免疫治疗在药物和手术方面是安全的，没有推迟根治性切除，并且在术后产生了持续的抗肿瘤作用。通过使用肿瘤生物标志物和循环肿瘤DNA (ctDNA)检测，研究者有机会确定最佳的候选治疗药物。最后，观察到几个疗程的免疫治疗后，肿瘤和肿瘤微环境内的生物标志物可能发生显著变化，这凸显出在设计序贯治疗试验时需要对肿瘤进行重新评估。
免疫治疗的基本原理
抗原提呈细胞和T淋巴细胞之间的共刺激信号是充分激活T细胞所必需的。相反，对于刺激性免疫信号，抑制性免疫信号会阻碍t细胞活化。细胞表面免疫检查点调控宿主免疫反应的蛋白质通过抑制t细胞激活细胞因子减少生产和目标细胞溶解。在进行免疫监测后，检查点可能会抑制抗肿瘤免疫应答。例如,程序性死亡1 (PD-1)检查站在t细胞活化的t细胞受体表达必然PD-1配体1 (PD-L1)表达了对各种肿细胞。
高肿瘤突变负荷(TMB)和新抗原表达增加了抗肿瘤免疫识别，并与长期抗肿瘤免疫相关，但与其他生物标志物相关的预测价值仍存在一些争议。新抗原的多样性或新抗原克隆性对于确定ICI反应性至关重要。针对肿瘤表达的克隆性新抗原的免疫应答比针对非肿瘤抗原的tcr有更显著的应答。在总体突变较少的肾癌中，免疫应答可能不同，但突变类型和特异性免疫-肿瘤相互作用与应答相关。
泌尿生殖系统肿瘤的PD-L1检测
虽然PD-L1免疫组织化学(IHC)检测是多种实体瘤ICI的伴随诊断，但PD-L1检测在大多数泌尿生殖系统肿瘤治疗中通常有限。在膀胱尿路上皮癌、肾癌和前列腺癌中，通过IHC检测PD-L1仍然具有挑战性，与其他ICI生物标志物相比，IHC检测PD-L1具有优势和局限。
在转移性肾细胞癌(mRCC)患者中，将PD-L1 IHC表达(使用不同的检测方法)作为ICI治疗应答的潜在生物标志物的多项试验获得了阴性结果。然而，尚未有PD-L1 IHC检测被批准作为转移性肾癌治疗的伴随或补充诊断方法。在前列腺癌，尤其是去势抵抗性转移性疾病(mCRPC)中，多项研究评估了PD-L1 IHC表达水平。然而，目前仍缺乏数据评估icis治疗后PD-L1 IHC应答情况。因此，除了尿路上皮癌之外，没有其他泌尿生殖系统癌需要PD-L1 IHC检测来确定是否符合ICI或其他免疫治疗药物的治疗资格。
免疫疗法在泌尿生殖系统癌症治疗中的作用
前列腺癌
与膀胱癌和肾癌等其他免疫相关泌尿生殖系统癌症不同，前列腺癌仍然是免疫疗法的一个挑战。虽然自体树突状细胞疗法sipuleucel-T1 (provenge)是首批获批并有生存获益的用于实体瘤前列腺癌的免疫疗法之一，但其总体应用相对限于无症状或症状轻微的mCRPC患者。
免疫疗法用于局限性前列腺癌治疗的一个重大局限性是缺乏基于免疫的疗法。目前很多试验是在高级castration-resistant设置。它们包括PSMA BiTE、肿瘤相关钙信号转导蛋白2 (TROP-2)和前列腺干细胞抗原(PSCA)等癌抗原的抗体-药物偶联物或PSMA导向的CAR T细胞。
放射治疗通过增加肿瘤细胞对免疫介导治疗的敏感性来“启动”肿瘤。此外，免疫调节剂和放疗联合治疗可能诱导免疫记忆，从而降低短期生化复发的可能性。使用各种检查点抑制剂的多项临床试验正在进行中。
Ka等进行了一项概念验证的1期试验，在前列腺切除术后生化复发的前列腺癌或局限性前列腺癌伴寡转移的患者中观察了雄激素剥夺疗法和伊匹单抗的效果，这些患者接受了前列腺切除术，终点是在12个月和20个月时PSA水平不可测(0.05 ng/mL)，且睾酮水平为非去势水平。虽然安全可行，但对延迟PSA复发无明显影响。
从局限性前列腺癌的免疫治疗研究中可以得出什么结论?新辅助治疗仍然是探索免疫药物与其他生物疗法或标准疗法的新型组合的合适平台，正如在许多不同类型的肿瘤(尤其是黑色素瘤)中看到的那样。虽然新辅助免疫制剂对肿瘤微环境的影响可以在前列腺本身直接评估;然而，该疗法在前列腺以外的全身性控制方面的未来意义仍然未知。
移行细胞癌
高达50%的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)发生微转移，因此围手术期铂类化疗成为MIBC治疗的重要支柱。根据证据强度，通过新辅助化疗去除现有肿瘤和微转移是目前的标准治疗。然而，一项荟萃分析也证明了辅助治疗在延长无病生存期(DFS)和总生存期(OS)方面的疗效。免疫疗法用于MIBC是基于以下假设:治疗将激活对肿瘤抗原的全身性t细胞应答，从而提高对切除肿瘤以外微转移肿瘤沉积的检测和杀伤。Necchi首次报告了一项评估帕博利珠单抗在新辅助治疗MIBC中的单组2期研究(NCT02736266)的结果。114例患者中有42例(37%)获得pCR (ypT0N0)。活动被视为低劣PD-L1染色低,患者组织学发现低三甲,变体。12个月和24个月无事件生存率分别为84.5%和71.7%。
这些试验的初始数据提示，使用几个疗程的新辅助ici可能达到长期无病状态。其中两项研究特别指出了肿瘤生物标志物(PURE-01)和ctDNA (ABACUS)的作用。之前的研究表明，免疫基因标签评分最高的肿瘤最有可能从帕博利珠单抗新辅助治疗中获益，并达到长期缓解。后一项研究关注的是在这种情况下，循环肿瘤DNA作为预后生物标志物在治疗期间发挥的作用，之后的辅助研究中也描述了这一点。
目前正在进行的检测抗体-药物偶联物(adc)活性的新辅助研究可能会挑战以顺铂为基础的标准化疗。作为新辅助治疗的单药治疗，enfortumab vedotin使EV-103研究队列H中的22例患者达到了36%的CR (pT0N0)。
所有这些假设均将在前瞻性验证3期IMvigor-011试验(NCT04660344)中进行研究，在该试验中，rc后ctDNA结果阳性的患者将被随机分组，分别接受1年的阿替利珠单抗辅助治疗或安慰剂辅助治疗。
最后，免疫检查点阻断治疗对含顺铂的卡介苗无反应性非肌层浸润性膀胱癌显示出一定疗效。值得注意的是，西南肿瘤学组(Southwest Oncology Group, SWOG) S1605试验在类似患者人群中初步报告的结果预期，阿替利珠单抗单药治疗的疗效与帕博利珠单抗相似。因此，采用联合免疫治疗策略的试验已经开展，其中一些已显示出有希望的初步结。最近的一项1期试验(n = 9)给予帕博利珠单抗膀胱内给药，并证实该方法可能是一种新的ICI给药途径。
从所有这些对早期肿瘤进行的或计划进行的研究来看，ici的应用将成为越来越多被诊断为晚期肿瘤患者的一个问题。
肾癌
局限性肾细胞癌(RCC)的围手术期治疗在过去几年中发生了巨大的变化。多项辅助治疗研究最初评估了针对血管内皮生长因子受体的靶向治疗(包括舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼)的作用。除1项研究外，其余研究基本上均未能改善DFS，而DFS是这一临床背景下的常见主要终点。在这些试验中，S-TRAC(评估舒尼替尼辅助治疗vs .安慰剂)显示出在DFS方面的小幅获益(风险比，0.76;95% ci, 0.59 ~ 0.98)。本试验中无OS获益，且相关毒性作用(舒尼替尼组48.4%的患者发生3/4级事件)导致尽管该治疗方案已获得FDA批准，但其实施情况却很少。
值得注意的是，在接受转移灶切除术的一小部分患者中(n = 58)，观察到DFS方面的特别显著获益(风险比，0.29;95% ci, 0.12 ~ 0.69)。帕博利珠单抗最近获得了监管机构批准，可用于符合KEYNOTE-564试验纳入条件的患者(例如pT2G4或pT3-4期疾病和/或肾切除术后≤1年的淋巴结阳性或切除的转移性疾病)。目前，尚无获得批准的生物标志物或伴随诊断试验用于指导RCC患者ici的选择。几年前，肿瘤抑制基因PBRM1的失活突变被确定为与肾癌ICI疗效的潜在相关性，但迄今在多个机构开展的随访研究尚未证实PBRM1失活突变在接受ICI治疗的肾癌中的潜在价值。
总结与展望
在当前单一或多模式治疗未能达到有意义的肿瘤学终点的情况下，免疫治疗在治疗局限性泌尿生殖系统恶性肿瘤中的各种作用正在显现。正如本文中所详述的，目前已经报告了数项具有生物学效应的新型免疫治疗试验。第二代此类试验概念可能真正变革我们目前的治疗模式，最显著的是它们越来越多地整合了预测治疗应答的生物标志物。
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