有些人可能还不知道，9月是儿童癌症宣传月。儿童癌症丝带是金色的，用黄金制作东西是与孩子建立联系的一种有趣的方式，创造一些有意义的东西，它也可以给你一个难忘的方式来谈论癌症这个可怕的话题。近年来，随着分子特征的细化和新型靶向药物的引入，儿童实体癌的治疗有了显著发展。然而，现有的许多分子仅在复发或难治性患者中进行了测试，并被证明疗效不佳，至少在单药治疗中是这样的。未来的方法应该致力于改善分子特征的获取，以获得儿童癌症独特表型的更深入的解读。在本文中，我们将总结儿童实体肿瘤的主要治疗方案，重点介绍了现有的靶向药物和正在进行的研究，旨在为这一充满希望但复杂的领域的异质性提供一个有用的工具。
儿童实体瘤的治疗进展
在过去的几十年中，儿童实体和中枢神经系统(CNS)癌症的治疗取得了巨大进展。强化细胞毒性化疗和多模式治疗的发展显著改善了患者的生存。与此同时，分子和诊断方面的进展已经产生了更准确的分层方案，从而可以选择需要强化治疗的患者，并减少远期毒性。然而，儿科肿瘤科医师仍需处理难以解决的肿瘤和癌症生存者的严重化疗负担。
最近，广泛开展的全基因组分析计划有助于揭示儿童期实体癌的遗传异质性和特异性，以及它们与成人发病的肿瘤的不同之处。此外，这些研究揭示了遗传易感性对儿童肿瘤的贡献，并推动了靶向方法的实现。
神经母细胞瘤
神经母细胞瘤是交感神经系统发育中的神经内分泌肿瘤，是1岁以内最常见的恶性肿瘤。
神经母细胞瘤的一线治疗方法包括化疗、放疗和自体造血干细胞移植(HSCT)，而使用抗gd2嵌合抗体作为维持治疗已被证明可有效降低复发率。一线化疗联合多种药物，如依托泊苷、长春新碱、卡铂、顺铂和环磷酰胺+/-多柔比星，具体取决于患者的风险类别。在这些方案之后，高危患者接受白消安和美法仑清髓性治疗。ALK抑制剂克唑替尼已被用于儿童实体瘤，包括神经母细胞瘤。此外，将基于嵌合抗原受体t细胞(CAR-T)的靶向CD171和GD2的疗法用于复发性神经母细胞瘤的试验正在进行。如今，神经母细胞瘤患儿也可从精准诊断和治疗试验中获益。
视网膜母细胞瘤
视网膜母细胞瘤是一种罕见的视网膜祖细胞肿瘤，约占儿童癌症的2-3%。失活RB1的双等位基因突变是散发性和家族性视网膜母细胞瘤最常见的驱动基因。
视网膜母细胞瘤的治疗依赖于基于风险分层(取决于疾病分期、眼外受累和生殖细胞系突变)和现有机构资源的多模态方法。有高危特征的患者可接受长春新碱、依托泊苷和卡铂的辅助静脉化疗，新的方法包括动脉内给予化疗药物，如美法仑、拓扑替康或卡铂。然而，尽管对视网膜母细胞瘤进行了全面的分子谱分析，但除了在大范围ⅰ期试验背景下基于car的疗法之外，尚未对靶向方法进行过研究。
肾肿瘤
肾母细胞瘤(Wilms tumor, WT)又称肾母细胞瘤，是儿童最常见的肾脏肿瘤(90%)。
WT的标准治疗包括手术、术前和术后化疗以及晚期疾病和中高危组织学类型的放疗。根据国际儿科肿瘤学会(SIOP)方案，一线化疗包括长春新碱、放线菌素和多柔比星的联合治疗;依托泊苷和环磷酰胺用于儿童肿瘤协作组(COG)方案。一些分子，如IGF-1R抑制剂cixutumumab，多酪氨酸激酶抑制剂(tki)索拉非尼和卡博替尼，极光激酶A抑制剂alisertib，被用于儿童和年轻成人难治性实体瘤(包括WT)，但没有显示出相关的临床活性。
其他肾脏肿瘤
儿童和青少年肾细胞癌的特征是位于X染色体上的TFE3基因易位，或较少见的TFEB基因易位。肾癌的治疗包括手术和辅助治疗。舒尼替尼(sunitinib)和阿昔替尼(axitinib)等TKIs已在儿童肾癌中进行了测试，并获得了有前景的结果。TKIs与免疫检查点抑制剂(CPIs)(抗ctla -4、抗pd -1/PD-L1)联合治疗获得了较高的缓解率，目前被推荐作为成人转移性肾癌的一线治疗。
CCSK是儿童第三大常见肾脏肿瘤。到目前为止，尚无针对这些分子特征的靶向治疗方法。在SMARCB1缺失的实体瘤患儿中，EZH2抑制剂他泽司他(tazemetostat)的1 / 2期研究正在进行，结果很有前景，临床前试验正在评估其他潜在的治疗药物。肾髓样癌(RMC)是一种非透明细胞肾癌，与SMARCB1缺乏相关。对MRT有效的新型疗法可能也适用于这一肾癌亚组。
肉瘤
肉瘤是一组由间充质细胞发展而来的实体肿瘤，可影响骨和软组织。各亚型具有不同的表型和不同的遗传特征。
骨肉瘤
骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤。其特征是基因组高度不稳定，这可能是由于有丝分裂检查点所必需的基因发生突变，目前还没有证据表明骨肉瘤有可靠的分子预后因素。
骨肉瘤的标准治疗包括化疗和手术的联合治疗，对于转移(通常是肺转移)或复发的患者预后较差。甲氨蝶呤、多柔比星和顺铂是主要的药物治疗方案，反应不佳的患者还接受大剂量异环磷酰胺。近年来，tki在骨肉瘤治疗中发挥了越来越大的作用:卡博替尼用于晚期或复发性骨肉瘤和尤文肉瘤患者;安罗替尼治疗不可切除或转移性骨肉瘤(17例);瑞戈非尼治疗复发、进展和转移性骨肉，仑伐替尼联合化疗治疗复发性和难治性骨肉瘤的疗效和安全性的2期随机研究仍在进行中。mTOR抑制剂已被用于骨肉瘤，但单药治疗显示出较差的抗肿瘤活性多靶点TKI索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司被证明对标准治疗后发生进展的不可切除骨肉瘤有效，但未能达到预设的6个月无进展生存期(PFS) 50%的目标。
尤因肉瘤
尤文肉瘤(EWS)是儿童第二大常见恶性骨肿瘤，但也可发生于软组织。CIC和BCOR基因重排与一些小圆细胞肉瘤病例有关，也被定义为“尤因样”，因为它们的临床和形态学与EWS相似，但有时由于对治疗的反应较差而预后较差。
尤因肉瘤的标准治疗依赖于联合化疗、放疗和手术，在需要白消安和美法仑大剂量化疗的病例中，较少采用自体HSC。IGF-1R靶向抗体已在晚期EWS中进行了评估，单药治疗可诱导短期缓解，但与mTOR抑制剂(西妥尤单抗/替西罗莫司)联合治疗可改善PFS。PARP抑制剂talazoparib联合伊立替康+/-替莫唑胺的1期试验在复发性和难治性实体瘤(包括EWS)中获得了有前景的结果。多靶点TKI卡博替尼(cabozantinib)在晚期或复发性EWS和骨肉瘤患者中显示出抗肿瘤活性，而瑞戈非尼(regorafenib)的2期试验仍在进行中，并获得了有前景的早期结。目前，基于CAR-T细胞的疗法正在进行体外和体内异种移植模型的临床前试验，显示出很有前景的抗肿瘤活性。
横纹肌肉瘤
横纹肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma, RMS)是儿童和青少年最常见的软组织肉瘤。根据遗传和形态学特征分为胚胎型、肺泡型、梭形细胞型和多形性RMS。肺泡型RMS (ARMS)是第二常见的亚型(20%)。与ARMS相比，胚胎性横纹肌肉瘤(ERMS)是最常见的亚型(70 ~ 80%)，具有更广泛的基因畸变范围和更高的突变负荷。
RMS的标准治疗包括手术、化疗和放。一线化疗方案通常包括长春新碱、放线菌素和异环磷酰胺，联用或不联用多柔比星。在高危人群中，由长春瑞滨和环磷酰胺组成的维持化疗改善了总生存。直接抑制PAX-FOXO1融合蛋白并具有良好特异性和亲和力的治疗方法尚待设计。一项正在进行中的2期试验正在评估替法尼(一种间接HRAS抑制剂)对患晚期或复发性HRAS突变实体瘤的儿童患者的疗效。mTOR抑制剂替西罗莫司(temsirolimus)已经在复发性RMS中进行了试验，与贝伐珠单抗(NCT01222715)相比，替西罗莫司具有令人满意的抗肿瘤应答，获得了更好的无事件生存率。
非横纹肌肉瘤性软组织肉瘤
非横纹肌软组织肉包括多种组织学变异，在某些亚型中已发现了诊断性染色体畸变。
手术仍然是NRSTS的主要治疗方法，而多柔比星和异环磷酰胺的放疗和化疗可作为新辅助或辅助治疗，以提高手术疗效，或用于转移风险高的患者。虽然多种tki帕唑帕未被批准用于许多sts，如LPS、除腺泡型和多形性亚型外的RMS和隆突性皮肤纤维肉瘤，但基于已发表的关于其抗肿瘤活性的研究，偶尔会超适应症使用。舒尼替尼和西地尼布等其他tki也在ASPS中达到了肿瘤缓解或疾病稳定。与其他nrsts不同，抗pd - l1抗体帕博利珠单抗在ASPS中显示出了一些疗效。事实上，免疫检查点抑制剂与抗血管生成疗法的联合治疗显著提高了缓解率。同样，TRK抑制剂larotrectinib在TRK融合阳性肿瘤(包括sts)的儿童患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。此外，PDGFR抑制剂甲磺酸伊马替被证明对复发性、不可切除和转移性隆突性皮肤纤维肉瘤有效，主要用于有t(17;22)易位的患者。
中枢神经系统
作为一个群体，中枢神经系统(CNS)肿瘤是儿童时期最常见的实体肿瘤，也是该年龄组癌症相关死亡率的主要原因。在CNS肿瘤中，胶质瘤约占0 ~ 14岁儿童病例的50;包括几种组织学变异，如低级别和高级别胶质瘤、其他星形细胞瘤、室管膜瘤和少突胶质瘤。
低级的神经胶质瘤
低级别胶质瘤(lgg)是儿童最常见的脑肿瘤。低级别胶质瘤通常散发，但它们可能与癌症易感综合征相关，据报道，NF1的存在是视路胶质瘤的良好预后因。
LGGs的治疗以手术切除为主。当根治性手术不可行时，可采用化疗或放疗治疗残留病灶。推荐用于plgg的标准化疗方案包括卡铂和长春新碱，或者长春新碱单药治疗。最近，根据一项大型2期开放标签试验， FDA批准BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼(图2)治疗BRAF V600E突变LGG儿童患者。一项2期多中心试验表明，MEK抑制剂司美替尼(司美替尼)对携带BRAF畸变和NF1突变的复发性、难治性和进展性pLGG有一定疗效。另一种MEK抑制剂Cobimetinib被证明对MAPK通路激活的LGGs安全有效。
高级胶质瘤
高级别胶质瘤(HGGs)是III-IV级的肿瘤，预后仍然非常差。根据2021年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类，儿童弥漫性高级别胶质瘤包括几个类别，其中两种主要实体是弥漫性中线胶质瘤(DMG) H3K27改变和弥漫性半球胶质瘤H3G34突。
HGG的标准治疗是手术切除+放疗+/-同步化疗(104例)。替莫唑胺是初诊pHGGs患者最常用的常规药物(102例)。许多TKIs已经在HGGs中进行了研究，但在大多数情况下，单药治疗未能提供足够的疾病控。然而，在有NTRK1/2/3或ROS1融合的实体瘤(包括原发性脑瘤)患儿中，tki药物恩曲替尼显示出持久的缓解。近期正在进行的试验的初步结果提示，tki与mTOR抑制剂依维莫司等其他靶向疗法联合使用时，结果很有前景。此外，一项ⅰ期研究证明了替西罗莫司和AKT抑制剂哌立福新联合治疗复发和难治性儿童实体瘤(包括HGGs)的可行性
室管膜瘤
根据其解剖位置，室管膜瘤可分为三大类:幕上、后颅窝和脊突。每一组由不同的临床、遗传和组织病理学亚型组成。幕上室管膜瘤一般预后较好。
手术切除后对瘤床进行放射治疗是室管膜瘤的关键治疗方法，通常可以保证良好的长期预后。目前大多数病例的治疗方法不包括化疗。然而，对于复发性疾病，除了再次放疗之外，几乎没有其他治疗选。在室管膜瘤中，只有少数靶向治疗被研究过。抗血管生成药物在儿童脑肿瘤中的作用仍然存在争议，因为结果相互矛盾。在一些复发性或难治性脑室管膜瘤患儿中，mTOR抑制剂联合用药被证明是安全的，并且能够稳定疾病。在一项用于复发性室管膜瘤儿童患者的2期研究中，EGFR抑制剂厄洛替尼与依托泊苷进行了比较，但其疗效有限。
胚胎性肿瘤
胚胎性肿瘤占儿童和青少年原发性中枢神经系统肿瘤的10 ~ 15%。髓母细胞瘤(MB)最常见，约占胚胎性肿瘤的70%(92例)。
MB的标准治疗包括手术肿瘤切除联合全脑脊髓照射(婴儿除外)和化疗，具体取决于危险分层。一线化疗方案包括顺铂、长春新碱和环磷酰胺，而对于诊断时已转移的MB患者，环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤、卡铂、依托泊苷联合甲氨蝶呤脑室内给药使患者获得了可接受的生存率。有针对性方法的使用正在迅速发展。Smoothened抑制剂(SMOi)，如vismodegib和sonidegib，在shh激活的MB中显示出短暂的活性，但它们与生长板过早融合导致的严重生长减速相关，因此只能在大龄青少年和年轻成人中使用。
生殖细胞肿瘤
生殖细胞肿瘤(GCTs)约占全球儿童原发性中枢神经系统肿瘤的3%，但在东亚地区发病率较高，尤其是日本和韩国。传统上，GCTs分为生殖细胞瘤(占病例的50-70%)和非生殖细胞瘤GCTs(包括许多预后不同的实体)。颅内GCTs的组织病理学、分子生物学和治疗特征与颅外GCTs相似。
CNS GCTs的治疗包括使用多种化疗药物，包括卡铂、依托泊苷、异环磷酰胺和环磷酰胺，以及放疗，而除非生殖细胞瘤外，手术发挥的作用不太确定。迄今为止，靶向治疗领域在GCTs中的探索甚少。在表达KIT和/或PDGFRA的复发性或难治性CNS肿瘤患儿中评估了TKI -伊马替尼(图2)，结果证明其安全，但不是特别有效。一项回顾性研究分析了达沙替尼在新诊断或复发的CNS生殖细胞瘤患者中的可行性和耐受性，这是另一种改善了CNS穿透的TKI，提示其在未来的治疗策略中可能发挥的作用。
结论与未来展望
在过去的几十年里，随着针对特定突变和病理机制的多种分子的发展，我们目睹了儿童癌症治疗方案的快速发展。研究者发现了新的分子改变，以及生殖细胞系变异体在儿童癌症发生中的作用。然而，我们必须承认，许多儿童实体癌症仍然有高死亡率和严重后遗症。今后几年，我们的努力应该是多方面的。一方面，在高收入和低收入国家，改善患者对肿瘤特征的获取。另一方面，治疗的努力应指向在结构化方案中验证可用的选择，并不断开发新的分子。最后，通过实施多学科肿瘤委员会，在临床医师之间以及临床医师和照护者之间开展更深入的交流肯定会有益。
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