肝内胆管癌介入治疗：当前与未来

对于晚期、局限于肝脏、不可切除的肝内胆管癌患者，由于技术因素、生物因素或患者特异性因素，切除手术通常不可行。然而，近年来，随着医学领域的不断进步和创新，介入治疗在ICC的治疗中崭露头角，并为患者带来了新的希望。介入治疗包括血管途径的经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉放疗栓塞（TARE）和肝动脉灌注（HAI），以及非血管途径的热消融和外部放射治疗。这些治疗方式的特点是具有较高的患者耐受性，同时能够更加精准地作用于肿瘤组织。通过将药物、栓塞材料或辐射物质直接输送到肿瘤部位，介入治疗可以实现高剂量的细胞毒性，同时减少对正常组织的不良影响。下面将详细介绍这些治疗方法。

1.经肝动脉栓塞疗法

经肝动脉栓塞疗法是用于治疗不可切除的、局限于肝脏的胆管癌的一种重要治疗方法。这种疗法利用肝脏的双重血液供应机制，使肿瘤受到更多的治疗药物，同时减少对正常组织的毒性。经肝动脉栓塞疗法包括TACE和TARE两种方法。

图片来源：Cancer Council NSW

TACE可以使用含有化疗药物的乳状液或带有化疗药物的特殊颗粒进行。尽管所选的化疗药物存在差异，但研究表明TACE的治疗效果可达10%到50%的客观缓解率，中位生存期为12到20个月。最近的一项随机试验显示，顺铂+吉西他滨联合DEB-TACE与顺铂+吉西他滨单独治疗相比，组合治疗组的PFS（31.9 vs. 10.1个月）和OS（33.7 vs. 12.6个月）显著改善[1]。

TARE则通过将放射性颗粒Y90输送到肿瘤内，已经成为治疗不可切除的ICC的一种广受欢迎的方案。患者通过TARE可获得6%到50%的ORR，中位OS可长达29个月[2]。对于最佳选择的患者，TARE可以促进降级到切除，3年生存率可达60%，但切除通常需要大范围的肝叶切除和血管重建，因此术后风险较高（并发症率高达40%，术后死亡率为25%）[3]。

2.肝动脉灌注

肝动脉灌注是一种先进的治疗方法，通过外科植入的皮下泵将高剂量化疗药物直接输送到肝脏，利用动脉循环。与TACE等经动脉疗法背后的原理类似，HAI提供了精确的、高浓度的药物传递到肝脏。由于肝动脉化疗灌注（HAIC）的FUDR具有较短的半衰期和广泛的首过效应，因此HAIC肝脏药物浓度比全身给药高400倍。

图片来自：Clin Mol Hepatol. 2023 Jul; 29(3): 593–604.

有关HAIC治疗局部晚期ICC的前瞻性数据包括多个2期临床试验，这些研究HAIC治疗的中位OS介于25.0到29.5个月之间。例如Cercek等人最近的研究评估了接受HAI与GEMOX化疗结合治疗的不可切除ICC患者.该研究包括38名患者，疾病控制率为84%，部分缓解率为58%，有11%的患者实现了切除手术。中位PFS为11.8个月，中位OS为25个月[4]。

3.热消融

热消融是治疗特定大小和数量的肝癌的技术，可通过插入一个或多个消融探针进行。消融方式包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和冷冻消融。尽管热消融在不同器官的各种肿瘤治疗中有高治愈潜力，但因小型孤立性或多发性的ICC相对较少见，所以ICC领域的研究相对较少。

近期的研究回顾发现，消融治疗在1年、3年和5年的总生存率分别为82.4%、42.1%和28.5%，并发症率为5.7%。研究显示，对于＜3cm的病变，消融和再切除的生存率相似，但对于＞3cm的病变，再切除的生存率更高[5]。此外，消融可以最大程度地保留正常肝实质，为后续的治疗提供更多选择。

4.放射疗法

放疗方法包括放化疗和消融放疗（包括立体定向放疗：SBRT）。消融放疗以有限次数的高剂量放射治疗为特点，能实现靶区覆盖，同时将对周围正常组织的剂量降到最低。多数支持消融放疗的数据来自回顾性系列或前瞻性2期试验。在安德森癌症中心的一组研究中，79名无法手术切除的ICC患者接受了SBRT[6]。患者的中位OS达到了30个月，接受高辐射量治疗的患者3年OS为73%。另一项2期多机构研究评估了质子放射治疗在92名HCC或ICC患者中的应用。结果显示ICC患者2年局部控制率为94%，2年总生存率为47%[7]。

尽管数据有限，但放射疗法为提供局部疾病控制和潜在的长期生存以及轻度毒性的潜在选择。这种方法对于那些不适合手术切除的患者是合理考虑的选择。

总结

在各种介入性治疗方法中，TACE以其精确选择性的特点被广泛接受，这增强了局限于肝脏的肿瘤的药物暴露，而不增加全身毒性。在肝细胞癌中，消融疗法被认为是世界各地大多数指南中的一线治疗方法。对于肝内胆管癌，一些指南也建议，使用消融疗法作为不能手术切除患者的一线治疗。然而指南同时指出消融疗法并不适用于所有尺寸的肿瘤。

总之，与全身治疗方法相比，对于不能手术切除或术后复发的肿瘤，局部介入控制治疗可以提供更长的总生存期。另一方面，局部介入治疗可以使肿瘤分期降低，并增加肝内胆管癌患者接受的手术切除的可能性。

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审批编号：CN-122928 过期日期：2024-10-10

参考文献

[1] Martin RCG 2nd, Simo KA, Hansen P, et al. Drug-eluting bead, irinotecan therapy of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma (DELTIC) with concomitant systemic gemcitabine and cisplatin. Ann Surg Oncol. 2022; 29(9): 5462-5473.

[2] Gangi A, Shah J, Hatfield N, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma treated with transarterial yttrium-90 glass microsphere radioembolization: results of a single institution retrospective study. J Vasc Interv Radiol. 2018; 29(8): 1101-1108.

[3] Rayar M, Sulpice L, Edeline J, et al. Intra-arterial yttrium-90 radioembolization combined with systemic chemotherapy is a promising method for downstaging unresectable huge intrahepatic cholangiocarcinoma to surgical treatment. Ann Surg Oncol. 2015; 22(9): 3102-3108.

[4] Cercek A, Boerner T, Tan BR, et al. Assessment of hepatic arterial infusion of floxuridine in combination with systemic gemcitabine and oxaliplatin in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2020; 6(1): 60-67.

[5] Kim GH, Kim PH, Kim JH, Won HJ, Shin YM, Choi SH. Thermal ablation in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2022; 32(2): 1205-1215.

[6] Tao R, Krishnan S, Bhosale PR, et al. Ablative radiotherapy doses lead to a substantial prolongation of survival in patients with inoperable intrahepatic cholangiocarcinoma: a retrospective dose response analysis. J Clin Oncol. 2016; 34(3): 219-226.

[7] Hong TS, Wo JY, Ben-Josef E, et al. Yeap BY, et al. Multi-institutional phase II study of high-dose hypofractionated proton beam therapy in patients with localized, unresectable hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2016; 34(5): 460-468.

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