尿液能够诊断肝细胞癌吗？有哪些生物标志物？

早期肝细胞癌的检测至关重要，因为它有助于保护肝功能并提高生存率。然而，由于肝细胞癌表现多样，因此其诊断仍面临挑战。目前，血浆和血清中使用的肿瘤标志物，如AFP，在敏感性和特异性方面均存在不足。因此，当前的诊断方法在发展中地区尤其受到限制。

尿液检测是一种非侵入性、易于采集的方法，可用于积累潜在的早期致癌标志物。尿液样本不容易受环境干扰，具有较低的信噪比，因而对于生物标志物的鉴定具有重要价值。最近的研究已经确定了有望用于尿液中的肝细胞癌生物标志物，同时多组学方法用于全面的样本分析也越来越受到关注。

一．尿液样本测试

尿液生物标志物包括与DNA、RNA、蛋白质和代谢产物有关的分子。不同类型的标志物需要使用不同的检测方法。蛋白质和代谢产物的定量通常使用放射免疫测定和酶联免疫吸附法，而DNA和RNA标志物的定量则通常使用聚合酶链反应。随着检测工具的不断进步，尿液分子检测的吞吐量、灵敏度和准确性显著提高，有助于更全面地筛查尿液中的肿瘤标志物。

这些生物标志物主要在肝细胞癌的诊断、预后评估以及治疗反应监测等临床应用中发挥作用。用于评估其性能的主要参数包括敏感性、特异性以及受试者工作特性曲线下面积。此外，生存分析常用于评估这些标志物对患者生存结果的影响。还有一些标志物显示出在预测肝细胞癌风险、评估治疗反应和预测复发等方面具有潜力。

二．尿液中的蛋白质标志物

转化生长因子（TGF）

TGF-α和TGF-β1是两个重要的蛋白质标志物。

TGF-α在肝细胞癌患者的尿液中浓度明显升高，可用于敏感性为71.7%的肝细胞癌诊断，尤其当与血清AFP结合使用时，其敏感性可高达93.5%。

TGF-β1是另一个标志物，其浓度与肿瘤大小和肝功能有关，可作为肝细胞癌的独立风险因子。

尿液胰蛋白酶抑制剂（UTI）

UTI是一种抗炎蛋白质，其浓度在肝细胞癌患者术后显著升高，与肝功能储备相关。

UTI水平在肝炎和肝硬化患者中较低，但在肝细胞癌患者中略有增加。

尽管UTI可用作监测参数，但其在肝细胞癌的直接诊断和预后方面的价值有限。

中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（NGAL）

NGAL是一种分泌的蛋白质，其浓度会随着疾病的进展而增加。尿液中的NGAL可以用于肝细胞癌的诊断，特别是当与血清AFP结合使用时，其诊断效力非常高。

基质金属蛋白酶（MMPs）

MMPs，特别是MMP-2，促进了肝细胞癌的进展，与复发和不良预后有关。尿液中的MMP-2水平与短期无进展生存显著相关。因此，MMP-2可用作预后因子和潜在的治疗靶点。

多蛋白模型

尿液中含有多种类型的蛋白质，已经提出了多种多蛋白模型作为肝细胞癌的诊断和预后工具。这些多蛋白模型在诊断和预后方面表现出潜力，可能在未来的研究中得到更多验证。

三．尿液中的核酸

DNA

DNA变化在肝细胞癌的发生和发展中至关重要。循环游离DNA（cfDNAs）是约160 bp长的DNA片段，主要来源于细胞吞噬，进而释放到循环中。它们可反映肿瘤的遗传特征，比传统组织活检更全面。循环肿瘤DNA（ctDNAs）是cfDNAs的一部分，直接来自肿瘤细胞。尿液中含有低分子量DNA（LMW DNAs），可用于识别DNA标志物。考虑到肝细胞癌的多样性，更倾向于使用来自不同信号通路的多个DNA标志物进行诊断。

尿液DNA标志物主要涵盖几种特定于肝细胞癌的DNA突变和甲基化事件，包括TP53 249T、mRASSF1A、mGSTP1和hTERT 124。这些标志物已被用于早期预测和诊断肝细胞癌，有望提高诊断的敏感性。一些模型结合了多个DNA标志物，如TP53 249T、CTNNB1 32–37、hTERT 124和mRASSF1A，以提高对肝细胞癌的特异性。

RNA

miRNAs是一类非编码RNA，通常由约22核苷酸组成。它们与多种疾病，包括癌症，密切相关。miRNAs可以通过微囊泡的分泌或细胞凋亡释放到尿液中，具有稳定性并能抵抗RNase酶的降解。一些miRNAs，如miR-625、miR-532、miR-618、miR-516-5p和miR-650，已被用于肝细胞癌的诊断和预后评估。此外，miR-93-5p在早期HBV相关肝细胞癌的诊断中表现出卓越的性能，高水平的尿液中miR-93-5p与较差的患者预后相关。

四．尿液代谢物

多胺

多胺对于正常细胞和肿瘤细胞的增殖至关重要。在肝细胞癌的发起和发展过程中，鸟苷酸脱羧酶活性升高，导致多胺水平增加。1985年，Kubota等人报告了患有各种恶性肿瘤的患者，包括肝脏、胃肠道和血液系统肿瘤，尿液中的总多胺水平明显升高，并在治疗后降至正常范围。1998年，Antoniello等人使用反相高效液相色谱法（HPLC）揭示了肝细胞癌患者尿液中总多胺、游离多胺和乙酰化多胺显著增加。其中，腐胺（PUT）、亚精胺（SPM）和精胺（SPD）水平显著升高，PUT和SPD主要以乙酰化形式排出，而SPM以游离形式排出。其他研究者也指出多胺在肝细胞癌的诊断和治疗监测中可能有用。然而，多胺是否是特异性癌症生物标志物仍存在争议。

核苷酸

核苷酸的代谢与恶性组织有关，但由于核苷酸在尿液中受多种因素影响，限制了其作为肝细胞癌生物标志物的临床应用。

L-岩藻糖

L-岩藻糖曾被认为是原发性肝癌的血清诊断标志物，但后续研究未能证实其特异性。因此，尿液中L-岩藻糖的研究还需要更多的后续研究。

挥发性有机化合物（VOCs）

VOCs是细胞色素P450代谢产物，与肝细胞癌的进展有关。研究者已鉴定了尿液中的一些VOCs，它们可以用于肝细胞癌的诊断，但这一领域的研究仍处于初期阶段，需要更多证据来评估这些生物标志物的临床应用。

多代谢物模型

肿瘤细胞拥有独特的代谢特征，可以通过检测体液中的代谢物来反映这些特征。多项研究已经尝试采用代谢组学或代谢组学方法来筛选尿液中的代谢物作为生物标志物。这些研究已经表明，尿液中的代谢物组合在区分肝细胞癌和肝硬化方面表现出潜力。然而，在区分肝细胞癌和肝硬化患者时，代谢标志物的特异性需要更多关注。同时，这些研究结果也提示代谢标志物可能受肝脏病变的影响，因此需要更多的研究来验证它们的特异性。总的来说，尿液中的代谢物研究为肝细胞癌的筛查和监测提供了潜在的补充方法。

五．其他尿液生物标志物

尿液中的黄曲霉毒素及其代谢物

黄曲霉毒素（Aflatoxin）暴露是肝细胞癌的已知危险因素。尿液中富含黄曲霉毒素及其代谢物，这些物质可能有助于评估黄曲霉毒素的曝露情况。研究表明，这些化合物在尿液中可能与肝细胞癌的风险相关。此外，一些研究还显示，尿液中的黄曲霉毒素代谢物与乙肝表面抗原（HBsAg）的血清水平存在协同作用，进一步增加了患肝细胞癌的风险。

与氧化应激有关的尿液生物标志物

慢性炎症和肝组织的损伤与肝细胞癌的发展密切相关。氧化应激是氧自由基和抗氧化机制之间的不平衡，可导致脂质过氧化和DNA损伤，从而促进肝疾病和肝癌的进展。因此，与氧化应激相关的尿液代谢物可能成为癌症风险的标志物，特别是对于患有慢性炎症性肝疾病的人群而言。

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