Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062)是靶向滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)的抗体药物偶联物(ADC)赛道中一颗耀眼的“新星”,已在乳腺癌、肺癌等多个瘤种领域崭露锋芒。Trop-2在包括乳腺癌在内的多种恶性实体瘤中高表达,且在正常组织中几乎不表达,乳腺癌中阳性率高达78%,TNBC中更是高达95%。Trop-2是非常理想的高特异、广覆盖的治疗靶点。
Trop-2在各种实体肿瘤中的表达情况
Dato-DXd是靶向Trop-2的ADC,已在多个癌种中展现很好的疗效。
TROPION-Breast01:破局内分泌型乳腺癌
TROPION-Breast01研究共纳入了732例不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者,这些患者既往ET后疾病进展且不适合ET并已接受过1~2线系统化疗。按1:1随机分配至Dato-DXd组 (365例,6 mg/kg,Q3W)或ICC组(367例,研究者选择的化疗,包括艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨),接受相应的治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究预设了PFS和总生存期(OS)双主要终点。
截至2023年7月17日,中位随访10.8个月。主要终点结果显示,与ICC组相比,Dato-DXd组的中位PFS显著延长(6.9个月vs 4.9个月),疾病进展或死亡风险降低37%[风险比(HR)=0.63,95%CI 0.52-0.76,P<0.0001],OS数据尚未成熟,但Dato-DXd组已显示出获益趋势(HR=0.84)。
亚组分析结果显示,无论患者年龄,是否亚裔,既往化疗线数,是否CDK4/6抑制剂经治,患者均表现出与整体人群一致的PFS获益。
BEGONIA研究:攻坚三阴一线
针对不可切除局部晚期或转移性TNBC一线治疗的多中心、多臂、开放标签Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究,其队列7和队列8正是选择了Dato-DXd+度伐利尤单抗这一靶免联合方案。队列7在2022 SABCS中首次公布结果后,本次ESMO大会上更新公布了延长随访后的数据。
队列7共入组62例患者,无论PD-L1和Trop-2表达状态。结果显示,中位随访11.7个月(截至2023年2月2日),确认的ORR为79%,完全缓解(CR)率为10%,相较于2022 SABCS中公布的ORR(73.6%)和CR率(7.5%)均进一步提升。入组患者中87%为PD-L1低表达,分析显示患者对治疗的应答不受PD-L1表达水平的影响。
本次首次公布了缓解持续时间(DoR)和PFS数据,中位DoR达15.5个月,显示了持久的缓解;中位PFS为13.8个月、突破了1年“大关”,较TNBC一线治疗历史数据水平明显延长。
未观察到新的安全性信号。
广泛布局,重塑HER2阴性乳腺癌治疗格局
TROPION-Breast02和TROPION-Breast03这两项正在进行的国际多中心关键性Ⅲ期RCT。TROPION-Breast02研究旨在对比Dato-DXd与化疗用于不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC一线治疗的疗效和安全性。TROPION-Breast03研究旨在对比Dato-DXd与研究者选择的治疗用于新辅助治疗后病灶残留的TNBC患者术后辅助治疗。如果这两项研究能够取得成功,势必将全面重塑TNBC治疗格局。
TROPION-Lung01:进军NSCLC,全人群获益
TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期试验,旨在评估Dato-DXd(6 mg/kg Q3W)单药对比多西他赛(75 mg/m2 Q3W)在既往至少接受过一次治疗、有或无可靶向基因组改变(AGA)的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变,包括:EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET,且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。主要终点的PFS和OS。研究共入组604例受试者,按1:1比例随机分配接受Dato-DXd或多西他赛治疗,最终接受Dato-DXd单药治疗患者299例,接受多西他赛治疗患者305例。
结果显示:与多西他赛相比,Dato-DXd组显示出有统计学意义的PFS获益(Dato-DXd vs多西他赛:4.4个月vs 3.7个月,HR=0.75,95%Cl 0.62-0.91;P=0.004)。在预先指定的非鳞癌亚组中,患者的PFS获益更佳,Dato-DXd vs 多西他赛:5.6个月vs3.7个月(HR=0.63;95%CI 0.51-0.78)。
在非麟癌患者进一步分析中显示,无论是否存在AGA,患者均能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS改善,且伴有AGA的患者PFS获益更为明显。OS尚未成熟,中期分析显示,非鳞癌NSCLC患者从Dato-DXd有更好的获益趋势(HR=0.77,95%Cl 0.59-1.01)。
Dato-DXd是首个经III期研究证实的,和多西他赛相比能显著改善晚期经治NSCLC全人群PFS的ADC药物,并且在非鳞状NSCLC中展现出更为明显的PFS获益。此外,Dato-DXd在NSCLC的各线都有布局。
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