研究表明，肝脏微环境在炎症的影响下发生重编程，从而与肝细胞癌的发病相关。因此，肝细胞癌的免疫学研究有助于对癌症进展的免疫学机制进行深入了解，有助于探究新的治疗策略。
肝细胞癌免疫治疗理论背景
众所周知，肿瘤的发展与机体微环境异常相关，这是基于慢性炎症与肿瘤的高发病率相关而得出。而肝脏的慢性炎症是肝细胞癌发生和发展的主要危险因素，且肿瘤诱导产生的抗肿瘤免疫对患者预后起着关键作用。当肝炎发展到肝细胞癌后，肿瘤细胞通过表面MHCⅠ类分子的改变和肿瘤新生抗原的异常表达实现免疫逃逸，除此之外，肝癌患者的CD4+TIL细胞和细胞毒性CD8+TIL细胞募集减少和耐受性树突状细胞、调节性T细胞的激活均导致了效应T细胞功能受损，进一步促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。
其中肝癌患者机体参与免疫逃逸的是骨髓源性抑制细胞(MDSCs) 、肝脏星状细胞（HSC）和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。MDSCs是一种功能异质细胞，在肝硬化和肝细胞癌中行使抑制T细胞的作用；HSC的激活可以驱动炎性、促纤维化的微环境，HSC特异转录因子的富集可以作为肝细胞癌术后恢复的预测指标；TAMs主要通过分泌CCL22趋化因子促进肝细胞癌肿瘤的生长和侵袭。通过确定肝细胞癌肿瘤微环境(TME)的功能异质性，对于制定克服免疫治疗耐药性的策略具有重大的意义。
在一项956例肝细胞癌患者参与的研究中，发现患者的实验室检查结果中促炎因子TGF-β水平异常升高，PD-1/PD-L1表达也上升，然而免疫反应仍然处于抑制状态，因此提示肝细胞癌对免疫检查点抑制剂（ICPI）潜在的敏感性，为后续ICPI对肝细胞癌疗效的研究铺垫理论基础。下图为这些年肝癌的免疫治疗临床数据结果总结。
CTLA4
虽然肝癌患者中CTLA-4的表达并不影响预后，但是CTLA-4在调节性T细胞和细胞毒性淋巴细胞的普遍存在提示其作为治疗靶点的临床价值。阻断CTLA-4/CD80-CD86的相互作用可以增强T细胞效应，选择性抑制调节性T细胞，最终达到了抑制肿瘤的效果。
其中Ipilimumab 和tremelimumab均为CTLA-4单抗，tremelimumab在一项Ⅱ期临床研究中证实了抗肿瘤活性和抗丙肝活性，这项研究共招募了21例丙肝相关肝癌，总体有效率有17.6%，中位TTP为6.5个月，更有趣的是，tremelimumab提高了肿瘤中细胞毒性淋巴细胞的浸润密度，为其与局部治疗联用提供了理论依据。
随着研究深入，人们越来越关注CTLA-4的联合治疗方案。目前正在开展一项对比tremelimumab联合durvalumab 、durvalumab 单药、tremelimumab 单药治疗晚期肝细胞癌的试验(NCT02519348)，期待佳绩报道。
PD-1/PD-L1
肿瘤细胞的PD-L1或PD-L2与T细胞的PD-1结合，抑制了T细胞的活性。45%-100%的肿瘤细胞及周围抗原提呈细胞表达PD-L1，PD-L1的表达可以影响早期肝癌患者的总生存期、无病生存期、分级和血管侵犯。
基于以上的理论基础，研究者相继开展PD-1/PD-L1在肝癌的各个临床试验。Pembrolizumab和nivolumab是高效的pd -1靶向单克隆抗体，而atezolizumab、avelumab和durvalumab是抗PD-L1抗体。Nivolumab是在Checkmate-040的研究基础上获得美国FDA的许可用于治疗晚期肝癌。Checkmate-040研究招募的患者为索拉非尼不耐受或难治性的伴发乙肝或丙肝的肝癌患者。试验结果显示总体有效率达到20%，1年OS率有望达到62%。同时表明了Nivolumab对PS评分0-1，剂量递增组Child-Pugh评分<7分或剂量扩展组Child-Pugh评分<6分患者的抗肿瘤作用，并对乙肝也有稳定的控制。同样，索拉非尼治疗失败后，pembrolizumab二线治疗的初步结果显示ORR为16.3%，6个月OS率为77.9%
早期肝癌治疗
目前主流的肝癌治疗原则推荐是在MDT的引导下的多学科的联合治疗。那么原发性肝癌的患者应如何进行治疗？ 专家建议根据不同的分期进行肝癌的综合治疗，像手术切除、肝移植、药物治疗、介入治疗都是比较常见的治疗方式。随着免疫治疗的快速发展，ICPI有望改变传统的治疗格局。
那么早期肝癌该如何治疗呢？虽然原位肝移植(OLT)既能控制癌症，也能治疗肝硬化，但它仅限于满足严格标准的患者。尽管有效率很高，但移植后复发 (在满足米兰标准的患者中占10%，在这些标准之外的患者中占更多)的问题表明，OLT的单独治疗不足以在一定比例的患者中保证终生的疾病控制。肝脏切除术后复发病灶甚至会更大，复发率高达70%，5年OS率在17 - 53%之间。有研究表明抗肿瘤的免疫机制参与调节肝癌复发的风险，强调了ICPI治疗肝癌的理论基础。下面就给大家介绍ICPI在早期肝癌的应用。
ICPI的新辅助治疗
新辅助ICPI疗法的优点是可以评估单个患者对免疫治疗的敏感性:病理完全缓解(pCR)的实现是长期生存的强有力的预测指标之一，在许多恶性肿瘤中都有典型的例子。传统上，肝细胞癌的新辅助治疗一直是一个挑战，主要是由于缺乏能够诱导疾病显著降低分期的系统治疗。虽然经动脉化疗栓塞(TACE)和钇-90放射栓塞已经在肝移植前的桥接治疗中尝试过，为了降低排斥率和提高移植成功率，但生存获益的证据仅基于回顾性数据。考虑到肝癌的治疗现状，肝切除候选、不符合OLT条件的患者，是最适合初步研究ICPI新辅助的人群，旨在提高术后疗效，控制复发风险。一项Ⅰb期OpACIN试验就证实了免疫新辅助治疗的疗效，这项试验招募的黑色素瘤患者接受ipilimumab (3 mg/kg) 联合nivolumab(1 mg/kg)的辅助/新辅助治疗，虽然90%的患者因药物毒性反应停止治疗，只有2例患者完成设定的治疗疗程，但是在ipilimumab联合nivolumab新辅助治疗的患者中，80%的患者达到影像学完全缓解，30%的患者达到了病理完全缓解!
尽管有乐观的前景，肝移植肝癌患者的ICPI治疗仍需要谨慎对待。根据既往研究数据，新辅助ICPI的理想患者是OLT后复发风险较高的患者，即多发病灶、AFP水平较高、肿瘤体积较大、分化较差的患者。然而ICPI具有诱发肝移植患者免疫排斥反应的潜在风险，因此ICPI疗法在肝移植肝癌患者的安全性问题值得考量。并且免疫的新辅助治疗仍有一些问题没有得到解答，比如患者人群的选择、最佳治疗时间以及单一ICPI与联合ICPI的选择，ICPI的新辅助治疗还有很长的一段路要走。
ICPI的辅助治疗
肝癌患者最佳ICPI辅助治疗的关键挑战来源于肝癌复发的多种诱因。虽然ICPI的辅助治疗有望通过促进机体清除残余病灶和延长PFS来减少复发，但免疫治疗在影响肿瘤新生方面的化疗预防作用的可能性却缺乏可靠证据。与新辅助治疗相比，肝癌的ICPI辅助治疗更加缺乏治疗时间和药物选择上的明确指导。EORTC 18071黑色素瘤的ICPI辅助治疗试验中，因毒副作用更是限制了CTLA-4抑制剂在辅助治疗的应用，ICPI的辅助治疗的道路阻且长。
ICPI联合局部治疗
TACE已被广泛用于治疗各种实体肿瘤，而是是目前中期肝癌患者的标准治疗手段。但肝癌患者在治疗时大多处于疾病的中后期，因此很难实现肿瘤血管的精确栓塞，这往往会损害正常肝组织，导致免疫功能下降。仅仅使用TACE的结果似乎并不理想，之前研究的证据显示TACE后肿瘤坏死率仅为10-20％。向TACE添加ICPI可以增加肿瘤微环境中的浸润并改善CD8 + T细胞的功能。TACE和ICPI的组合可以克服栓塞后由缺氧微环境诱导的抑制因子。因此，该组合类别可以增强局部肿瘤控制和全身抗肿瘤效果。
一项32例肝癌患者参加的初步单臂研究中，患者在TACE/RFA术后，使用tremelimumab治疗。最后发现有效率为26%，TTP为7.4个月，疗效和安全性可靠。但由于试验的样本量少并且缺乏对照组，因此后续相继开展了pembrolizumab联合TACE治疗中期HCC的研究(NCT03397654)和nivolumab联合DEB-TACE的研究(NCT03143270)，期待后续好结果的报道。
晚期肝癌治疗
叙述完了早期肝癌的治疗，下面说说晚期肝癌的免疫治疗。与其他类型的癌症相比，传统的系统性治疗在晚期肝癌中发挥的作用相对较小，mOS很少超过1年。不过近些年中，肝癌的靶向免疫治疗齐飞跃，靶向治疗的一线获批药物有索拉非尼、乐伐替尼，二线获批药物有瑞戈非尼；免疫治疗中也有获批的O药和在研的K药。如今，为了进一步提高疗效，研究者们陆续开展了免疫联合治疗的临床试验，下图为部分摘要。
ICPI联合ICPI
PD-1联合CTLA-4方案在黑色素瘤的临床前和临床研究就已经证实具有协同作用，有效率有57%。之后在非小细胞肺癌、肾细胞癌的一线治疗也有研究结果报道，在非小细胞肺癌有38-47%的有效率，在肾细胞癌有42%的有效率。
那么这种联合方案在肝癌疗效如何呢？一项durvalumab联合tremelimumab治疗肝癌的Ⅰ期试验报道出这种方案的耐受性良好，最常见的治疗相关不良反应只是无症状AST升高（10%），疗效也令人鼓舞，无乙肝丙肝病毒感染患者组的有效率就有35%。
PD-1免疫联合方案中，除了可以联合CTLA-4，联合其他免疫检测点抑制剂（Lag-3、TIM-3）也是有理论依据的，甚至有一些抑制剂CTLA-4抑制剂相比预期的毒性更低。比如说，nivolumab和抗ccr4抗体mogamulizumab的联合治疗方案已经在T细胞淋巴瘤中显示出初步疗效，目前肝癌的I/II期开放试验(NCT02705105)正在验证这种方案的疗效；驱动免疫抑制的细胞因子可能为肝癌的发病机制之一，于是就开展了TGF-β抑制剂galunisertib联合nivolumab治疗难治性肝癌的试验；自然杀伤(NK)细胞通过固有免疫和抗体介导的细胞毒性杀伤肿瘤细胞，因此开展了调节NK细胞功能的KIR抗体lirilumab和nivolumab联合治疗的试验(NCT01714739)等等。
ICPI联合抗血管
最新研究表明，抗血管生成疗法也具有免疫调节作用。TKI药物可以对肿瘤微环境产生靶外效应，包括血管稳定、肿瘤灌注变化、对TIL细胞发挥调节作用，其中索拉非尼已经被证实可以调控CTL细胞核NK细胞的炎性浸润，以上这些都提示了抗血管药物与ICPI协同作用的潜力。
基于细胞研究结果，这种联合方案也正在晚期肝癌的临床研究中探索。比如索拉非尼联合nivolumab的一线治疗试验(NCT03439891)，阿西替尼联合avelumab (NCT03289533)，capmatanib 联合PD-1抗体：PDR-001 (NCT02795429)。
ICPI联合细胞疗法
尽管到目前为止，DC细胞回输治疗肝癌的疗效均令人失望，但是基于这些试验结果显示的抗肿瘤作用包括对循环细胞因子和AFP水平的影响，还是很有必要进一步研究细胞免疫疗法，并且可以和ICPI联合使用。
肿瘤内注射牛痘病毒JX-594 (pex -vec)显示了早期抗肿瘤活性，并为正在进行的一线III期研究提供了依据，该研究比较了JX-594联合索拉非尼对比索拉非尼单药(NCT02562755)以及与nivolumab联合(NCT03071094)的疗效。
展望
可以说，目前肝癌治疗，已经进入了免疫治疗的新时代。但是不可否认，目前ICPI治疗肝癌的经验仍然有限，还需要临床医生不断地摸索积累。
同时，现在靶向治疗与免疫治疗的结合，放疗等局部治疗与免疫治疗的结合，已经逐渐在临床开展，有理由相信，以免疫治疗为核心的肝癌综合治疗模式，必将给更多的肝癌患者带来福音，肝癌治疗的明天会更加美好。
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