肝癌是最常见的消化系统肿瘤，发展中国家肝癌5年存活率仅有5%，系统化疗对肝癌疗效非常有限，单药化疗有效率低，联合化疗副作用大，且未见生存期提高。虽然靶向治疗将肝癌一线OS延长至13个月左右，二线OS延长至10个月左右，虽有显著提升，但仍不够理想。FDA批准免疫检查点抑制剂单药治疗肝癌也有2年左右的时间，但是很多研究集中在晚期肝癌的治疗，而且单药治疗有效率也是有限，那么肝癌患者是否可以提早使用免疫药物？免疫联合策略治疗肝癌患者是否可以延长患者生存？
免疫特惠器官——肝脏
肝脏作为免疫特惠器官，免疫环境具有特殊性，具有特殊的免疫抑制细胞群，如Kupffer细胞、肝窦内皮细胞(LSEC) 、树突状细胞(DC) 以及肝星状细胞(HSC) ，可以通过不同的机制来诱导免疫耐受。生理情况下有助于以避免自身免疫和慢性炎症带来的肝损伤，但发生肝细胞肝癌时，该机制可导致肿瘤的免疫逃逸。
诱导免疫耐受的机制
肝脏的生理功能决定了它曝露于大量抗原，为了免遭自身免疫破坏，肝脏演化出了一套免疫耐受机制。在生理情况下， LSECs和Kupffer细胞共同释放抑制性细胞因子TGF-β在局部发挥免疫抑制作用。在慢性炎症的肝脏中，PD-L1、PD-L2、PD-1的生理性表达增加。以上耐受反应在肝脏面对无害抗原时能起到保护作用，然而在HCC中对肿瘤相关抗原(TAA)的免疫耐受显然是不利的。
免疫检查点抑制剂在肝癌的研究
1.CTLA-4
虽然肝癌患者中CTLA-4的表达并不影响预后，但是CTLA-4在调节性T细胞和细胞毒性淋巴细胞的普遍存在提示其作为治疗靶点的临床价值。阻断CTLA-4/CD80-CD86的相互作用可以增强T细胞效应，选择性抑制调节性T细胞，最终达到了抑制肿瘤的效果。
Ipilimumab和tremelimumab是针对CTLA-4的单克隆抗体，并且已经在HCC中进行了研究（表1）。在一项针对21例HCV感染的HCC患者的小型II期试验中，tremelimumab显示出抗肿瘤和抗病毒活性，其总体反应率（ORR）为17.6％，中位时间为进展（TTP）为6.5个月。更有趣的是，tremelimumab提高了肿瘤中细胞毒性淋巴细胞的浸润密度，为其与局部治疗联用提供了理论依据。尽管与PD-1疗法相比，CTLA-4抑制剂的毒性更大，但越来越关注CTLA-4的联合治疗方案。在HCC中，ipilimumab联合nivolumab（NCT01658878）和tremelimumab联合durvalumab（NCT02519348）的临床试验正在开展，期待佳绩报道。
2.PD-1与PD-L1
肿瘤细胞的PD-L1或PD-L2与T细胞的PD-1结合，抑制了T细胞的活性。45%-100%的肿瘤细胞及周围抗原提呈细胞表达PD-L1，PD-L1的表达可以影响早期肝癌患者的总生存期、无病生存期、分级和血管侵犯。基于以上的理论基础，研究者相继开展PD-1/PD-L1在肝癌的各个临床试验。Pembrolizumab和nivolumab是高效的pd -1靶向单克隆抗体，目前nivolumab和pembrolizumab已被FDA批准用于肝癌的经治治疗。Atezolizumab、avelumab和durvalumab是抗PD-L1抗体，目前在肝癌领域也开展了很多临床试验，如上图所示。
免疫治疗早期肝癌的布局
目前主流的肝癌治疗原则推荐是在MDT的引导下的多学科的联合治疗。专家建议根据不同的分期进行肝癌的综合治疗，像手术切除、肝移植、药物治疗、介入治疗都是比较常见的治疗方式。原位肝移植（OLT）仅限于满足严格标准的患者，尽管有效率很高，但移植后仍会复发肝切除术后肿瘤复发率更高，复发率高达70％，5年OS数据在17％至53％之间。随着免疫治疗的快速发展，ICPI有望改变传统的治疗格局在治疗癌症和肝硬化，下面就给大家介绍ICPI肝癌的应用。
免疫作为新辅助治疗肝癌，仍需谨慎！
一项Ⅰb期OpACIN试验纳入黑色素瘤患者，这些患者接受nivolumab(1 mg/kg)联合ipilimumab (3 mg/kg)作为辅助/新辅助治疗，虽然90%的患者因药物毒性反应停止治疗，只有2例患者完成设定的治疗疗程，但是在ipilimumab联合nivolumab新辅助治疗的患者中，80%的患者达到影像学完全缓解，30%的患者达到了病理完全缓解! 证实了免疫作为新辅助治疗的疗效。尽管有乐观的前景，目前免疫检查点抑制剂在肝癌的新辅助治疗仍需谨慎。根据既研究表明，免疫作为新辅助治疗肝癌的的理想患者是OLT后复发风险较高的患者，即多发病灶、AFP水平较高、肿瘤体积较大、分化较差的患者。然而ICPI具有诱发肝移植患者免疫排斥反应的潜在风险，因此ICPI疗法在肝移植肝癌患者的安全性问题值得考量。并且免疫的新辅助治疗仍有一些问题没有得到解答，比如患者人群的选择、最佳治疗时间以及单一ICPI与联合ICPI的选择，ICPI的新辅助治疗还有很长的一段路要走。
免疫辅助治疗肝癌，道路阻且长
肝癌患者最佳ICPI辅助治疗的关键挑战来源于肝癌复发的多种诱因。虽然ICPI的辅助治疗有望通过促进机体清除残余病灶和延长PFS来减少复发，但免疫治疗在影响肿瘤新生方面的化疗预防作用的可能性却缺乏可靠证据。与新辅助治疗相比，肝癌的ICPI辅助治疗更加缺乏治疗时间和药物选择上的明确指导。EORTC 18071黑色素瘤的ICPI辅助治疗试验中，因毒副作用更是限制了CTLA-4抑制剂在辅助治疗的应用，ICPI的辅助治疗的道路阻且长。
免疫联合局部治疗，初见疗效
TACE已被广泛用于治疗各种实体肿瘤，而且是目前中期肝癌患者的标准治疗手段。但肝癌患者在治疗时大多处于疾病的中后期，因此很难实现肿瘤血管的精确栓塞，这往往会损害正常肝组织，导致免疫功能下降。仅仅使用TACE的结果似乎并不理想，之前研究的证据显示TACE后肿瘤坏死率仅为10-20％。向TACE添加免疫检查点抑制剂可以增加肿瘤微环境中的浸润并改善CD8 + T细胞的功能。TACE和ICPI的组合可以克服栓塞后由缺氧微环境诱导的抑制因子。因此，该组合类别可以增强局部肿瘤控制和全身抗肿瘤效果。
一项32例肝癌患者参加的初步单臂研究中，患者在TACE/RFA术后，使用tremelimumab治疗。最后发现有效率为26%，TTP为7.4个月，疗效和安全性可靠。但由于试验的样本量少并且缺乏对照组，因此后续相继开展了pembrolizumab联合TACE治疗中期HCC的研究(NCT03397654)和nivolumab联合DEB-TACE的研究(NCT03143270)，期待后续好结果的报道。
免疫治疗晚期肝癌，联合策略上演
传统的系统性治疗在晚期肝癌中发挥的作用相对较小，mOS很少超过1年。不过近些年，靶向治疗在肝癌中占据一方天地，一线获批药物有索拉非尼、乐伐替尼，二线获批药物有瑞戈非尼，卡博替尼，雷莫芦单抗；此外K药和O药也被FDA批准用于肝癌的二线治疗。免疫单药有效率低，因而免疫联合治疗是未来的发展趋势。已经开展的免疫联合包括IO+靶向，IO+介入，IO+放疗，IO+IO等。
1.双免联合
一项durvalumab联合tremelimumab治疗肝癌的Ⅰ期试验报道出这种方案的耐受性良好，最常见的治疗相关不良反应只是无症状AST升高（10%），疗效也令人鼓舞，无乙肝丙肝病毒感染患者组的有效率就有35%。目前我们平台正在对接durvalumab联合tremelimumab一线治疗HCC患者的临床招募，希望大家积极入组！
2.免疫联合其他检查点抑制剂
PD-1免疫联合方案中，除了可以联合CTLA-4，联合其他免疫检测点抑制剂（Lag-3、TIM-3）也是有理论依据的，甚至有一些抑制剂CTLA-4抑制剂相比预期的毒性更低。比如说，nivolumab和抗ccr4抗体mogamulizumab的联合治疗方案已经在T细胞淋巴瘤中显示出初步疗效，目前肝癌的I/II期开放试验(NCT02705105)正在验证这种方案的疗效；驱动免疫抑制的细胞因子可能为肝癌的发病机制之一，于是就开展了TGF-β抑制剂galunisertib联合nivolumab治疗难治性肝癌的试验；自然杀伤(NK)细胞通过固有免疫和抗体介导的细胞毒性杀伤肿瘤细胞，因此开展了调节NK细胞功能的KIR抗体lirilumab和nivolumab联合治疗的试验(NCT01714739)等等。
3．免疫联合抗血管
Bevacizumab（抗VEGF血管生成药）联合Atezolizumab（PD-1抑制剂）的Ib临床试验发现，73例晚期HCC受试者中有1例完全缓解，22例PR，ORR达到32%；此外33例SD，DCR达到77%，mPFS为14.9个月，而mOS未达到。
一项纳入26例晚期HCC受试者的Ib临床试验，采用Lenvatinib与Pembrolizumab联合治疗后，患者的ORR为26.9%。
此外，进行的SHR-1210（PD-1抑制剂）联合Apatinib（VEGFR2抑制剂）的I期临床试验发现，16例接受联合用药的晚期HCC患者中，8名PR，ORR达到50%，且未发生不可耐受的不良反应。综上，三项联合治疗的阶段性成果均提示免疫治疗联合抗血管生成药具有抵抗肿瘤形成的作用，这也是治疗肿瘤的一个重要研究方向。
目前这种联合策略也开展了很多临床试验，比如索拉非尼联合nivolumab的一线治疗试验(NCT03439891)，阿西替尼联合avelumab (NCT03289533)，capmatanib 联合PD-1抗体：PDR-001(NCT02795429)。
4.ICPI联合细胞疗法
尽管到目前为止，DC细胞回输治疗肝癌的疗效均令人失望，但是基于这些试验结果显示的抗肿瘤作用包括对循环细胞因子和AFP水平的影响，还是很有必要进一步研究细胞免疫疗法，并且可以和ICPI联合使用。
肿瘤内注射牛痘病毒JX-594 (pex -vec)显示了早期抗肿瘤活性，并为正在进行的一线III期研究提供了依据，该研究比较了JX-594联合索拉非尼对比索拉非尼单药(NCT02562755)以及与nivolumab联合(NCT03071094)的疗效。
肝癌免疫疗效的预测指标
1.PD-L1已被FDA批准用于肺癌等癌种的免疫治疗的预测指标，但是尚未在HCC中体现。ICPI的功效依赖于效应T细胞反应的广度和深度。通过转录组分析鉴定的干扰素-γ相关信号的富集是ICPI响应性恶性肿瘤的共同特征。
2.微卫星不稳定性（MSI）或者缺陷错配修复（MMR）的发生，导致具有较高新抗原负荷的体细胞高突变表型。FDA首次批准pembrolizumab用于治疗Dmmr/MSI-H的实体瘤，而与组织学无关。
3.肿瘤突变负荷（TMB）高的话，通过促进肿瘤新抗原的扩大识别而诱导多克隆，有效的T细胞效应子反应。 HCC通常表现出适度的TMB，相当于2个突变/兆碱基，进一步证实了HCC的总体抗原潜力，所以TMB可做HCC中ICPI疗效的预测作用。
此外许多其他因素包括潜在肝病的病因学，以及TIL密度和组成，其他宿主因素包括全身性炎症反应的存在，循环细胞因子水平和免疫效应物组成的变化等都可预测免疫治疗HCC的疗效。
最后奉上一张图，总结一下，在HCC的各个阶段，免疫治疗作为单药或联合治疗均有潜在的优势。
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