一、肝胆肿瘤的NCCN指南新增两大基因的检测：NTRK和MSI-H/dMMR
1. 本次肝胆肿瘤NCCN指南首次载入NTRK基因，NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，NTRK信号通路的改变包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。NTRK在多种肿瘤中都有发现，肝癌和胆道肿瘤患者也会发生该基因的融合。
2. 此外，NCCN指南还建议肝胆肿瘤患者做一下MSI-H/dMMR的基因检测。
MSI （microsatellite instability）是微卫星不稳定，MSI-H是微卫星高度不稳定。MMR（mismatch repair）是指基因错配修复功能，dMMR为错配修复功能缺陷。也就是说MSI-H和dMMR的患者容易从免疫治疗中获益。
二、肝胆肿瘤新增三大靶向新药：拉罗替尼、恩曲替尼和K药
基因讲完，就开始讲讲针对这2个基因对应的三大药物。首先就是对于NTRK融合的肝胆肿瘤患者，NCCN明确指出，建议使用larotectinib和entrectinib这两种靶向药！这两款靶向药物与MSI-H的PD1适应症一样开启了以基因检测为方向的泛癌种治疗药物应用。
1.拉罗替尼治疗NTRK融合患者，ORR为81%！
LOXO-101(Larotrectinib、中文名：拉罗替尼) ，这是一款针对17种癌症都有效的传奇抗癌药，目前也被肝胆NCCN指南录入。该药治疗NTRK融合的肿瘤患者， ORR达到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者达到完全缓解！
2.恩曲替尼治疗NTRK融合患者，ORR为57%，DCR为67%
与Larotrectinib有独无偶，Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）是一款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物，血脑屏障的通透作用良好。近期，Lancet Oncology杂志发表的一项汇总分析探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合的实体瘤患者的疗效及安全性。该研究纳入54例患者，entrectinib治疗NTRK患者的ORR为57%(7%评估为CR，50%评估为PR)，DCR为67%。
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3. K药治疗MSI-H/dMMR患者，ORR为39.6%!
本次NCCN明确指出，肝胆肿瘤患者可以做下MSI-H/dMMR这个指标的基因检测，一旦显示为MSI-H/dMMR，推荐使用Pembrolizumab(Keytruda,K药)。
K药治疗MSI-H/ dMMR的实体瘤患者的疗效在五项试验中进行了研究，共纳入149名MSI-H或dMMR实体瘤患者。
试验结果表明，K药治疗的MSI-H/dMMR的实体瘤患者，ORR为39.6%，CR为7.4%，PR为32.2%，DOR为NR（not reached 没有达到），DOR≥6个月的比例为78%。
三、晚期肝癌患者用药选择需结合自身Child-Push 评分
1.索拉非尼和仑伐替尼一线治疗地位坚挺！
本次NCCN指南针对不可手术切除的或者转移的晚期肝癌患者的一线治疗方案，推荐如下：
首选：索拉非尼（Child-Pugh A级或者B7级患者）
仑伐替尼（只推荐Child-Pugh A级患者）
除了靶向药物，全身化疗也可以作为一线治疗的选择，但为2B类推荐。
2.肝癌的二线治疗，靶向药物的地位优于PD-1单抗
此次肝癌的NCCN指南对于肝癌的二线治疗，将PD-1单抗撤下1级推荐的首选。
1级推荐的药物有3个：
瑞戈非尼（只推荐Child-Pugh A级患者）
卡博替尼（只推荐Child-Pugh A级患者）
雷莫芦单抗（只推荐AFP≥400ng/mL）
帕博利珠单抗（Pembrolizumab、K药）只适用于Child-Pugh A级患者，且作为二级推荐。
纳武利尤单抗（Nivolumab、O药）只适用于Child-Pugh A级或者B7级晚期肝癌患者
索拉非尼可以作为二线治疗的药物，但只适用于Child-Pugh A级或者B7级患者且这些患者之前的一线使用必须使用过仑伐替尼。
参考文献：
肝胆肿瘤NCCN指南
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