晚期胆道肿瘤的一线标准治疗方案仍为GC化疗方案，中位PFS为8个月，中位OS为12个月。在胆道癌患者中发现了包括IDH1、FGFR2、BRAF和HER2在内的基因突变，这为针对该人群的靶向治疗创造了可能性。BRAF基因突变在大约5%的胆道肿瘤中被报道。与无BRAF V600E突变的肝内胆管癌患者相比，BRAF V600E突变的肝内胆管癌肿瘤分期更高，淋巴结受累率更高，长期总体生存率更差。达拉非尼(BRAF抑制剂)联合曲美替尼(一种MEK抑制剂)在几种BRAF V600E突变的癌症中显示出活性，因此，研究人员开展了一项研究，旨在评估达拉非尼+曲美替尼（“D+T”）联合治疗BRAF V600E突变胆道癌的活性和安全性。近日，这项研究结果被刊登在顶级医学期刊《柳叶刀肿瘤学》上，ORR高达51%，安全高效！
01
“D+T”联合治疗疗效优异，
毒性可控，未来可期！
这是一项II期、开放标签、单臂、多中心研究，共纳入43例BRAF V600E突变的胆道肿瘤患者。所有患者均接受达拉非尼（每次150mg，每日两次）+曲美替尼（每次2mg，每日一次）治疗。主要研究终点为客观反应率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、持续反应时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果：
ORR（研究者 vs 独立审查委员会）：51% vs 47%，两组均为PR。1例患者在治疗后接受了胆囊切除术、肝切除术和淋巴结清除术。经研究人员回顾，该患者为部分反应，术前目标病灶最大缩小41%。
DCR：91% vs 82%
mPFS：9个月（95% CI 5–10），6个月PFS率为63%，12个月为30%，24个月为8%；
mOS：14个月（95% CI 10–33），6个月OS率为84%，12个月为56%，24个月为36%。
mDOR：9个月，有13名(59%)患者的反应持续超过6个月，7名患者的反应持续超过12个月。
安全性：17例(40%)患者发生严重不良事件；9人(21%)有治疗相关的严重不良事件(最常见的是发热，有8例)。2名(5%)患者死于败血症，但被认为与研究治疗无关。没有与治疗相关的死亡报告。
02
真实案例：
“D+T”联合治疗12周，脑转移病灶完全消退！
一位59岁妇女，因胆道梗阻引起腹部不适及黄疸入院。病史包括高血压、II型糖尿病、甲状腺功能减退和房间隔缺损。CT显示肿块形成的病变涉及胰头和远端胆道，胆道扩张和胸部(纵隔和门)、腹腔(肝门，腹膜后，肠系膜)淋巴结转移。胸部影像未确定是否存在肺转移，但PET检查显示右肺癌性淋巴管炎。MRI证实多发性小脑和脑转移，最大直径为13mm。高水平的血清胆红素(338 mol/L)。病理检查明确证实为胆管远端低分化腺癌。
接受顺铂联合吉西他滨一线化疗后，在化疗的前两个周期中，患者的ECOG评分从1升至3，而胆汁淤积酶和肿瘤标志物的血清水平逐渐升高。CT显示原发肿瘤及转移淋巴结明显进展，右侧胸腔积液显示为新病灶。进行基于下一代测序(NGS)的肿瘤分子谱分析，发现BRAF V600E突变。
多学科团队会诊后决定给予BRAF和MEK抑制剂联合治疗。患者接受达拉非尼（每次150mg，每日两次）+曲美替尼（每次2mg，每日一次）治疗。从接受靶向治疗开始，患者临床症状有了明显的改善。第一次CT扫描在第8周发现所有转移部位显著减少，一个新的67 mm×40 mm的肝肿块被确认为新的转移病灶。由于临床反应和放射学反应是矛盾的，CT引导下从肝病变处取活检，同时继续联合治疗。组织病理学检查排除了转移性肝损害，而将其描述为纤维化、炎性损害。12周时，PET-CT证实肿瘤进一步消退，多发性脑转移病灶完全消退，且患者对这种疗法的耐受性非常好。
在接受trametinib+dabrafenib治疗12周前[1]和后[2]，PET/CT检查纵隔(A)和肝脏(B)切片
据研究人员所知，这是首次报道达拉非尼和曲美替尼联合治疗EHCCA且成功的病例。这一案例也强调了分子谱分析在CCA中的重要性，发现潜在的可操作的驱动突变，以便进行个体化治疗。
03
胆道肿瘤异军突起，
13大靶点引领靶向治疗新时代
近年来，胆道肿瘤在靶向治疗领域也是新药/新数据不断。除了上述的BRAF靶点，首个针对FGFR靶点的药物Pemigatinib已获FDA批准用哪个关于胆管癌二线治疗。此外，包括IDH1、HER2、EGFR等在内的多个靶点也已有多种新药或新研究正在进行中，从数据来看，疗效优异，胆道肿瘤的靶向治疗逐渐步入正轨！
04
总 结
据研究人员所知，此项研究是首次对联合使用BRAF和MEK抑制剂治疗的BRAF V600E突变的胆道癌患者进行前瞻性分析。达拉非尼+曲美替尼联合治疗在这一患者群体中显示了良好的活性，并且具有可管理的安全性。可以作为该患者群体的一种治疗选择。
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