// 前言：
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在靶向治疗领域，肝癌患者的生存获益未有显著改善。随着免疫治疗的盛行，各类免疫检查点抑制剂逐渐在肝癌治疗领域占据了一席之地。随着“T+A”靶免联合方案的获批，免疫联合治疗开启2.0时代。来自复旦大学附属中山医院的孙惠川教授针对免疫联合治疗的现有临床数据进行了详细的解读，并探索了免疫联合最佳拍档，同时展望了肝癌免疫治疗的广阔前景，希望能给更多的患者和临床医生带来启发。
免疫联合治疗，大势所趋
首先，孙教授指出，在肝癌治疗中，靶向治疗，无论是索拉非尼还是仑伐替尼，患者生存获益并未有显著改善；而在免疫治疗领域，Checkmate-040和Keynote-224研究开启了肝癌治疗的新篇章，免疫治疗为肝癌患者带来了新的希望，优于免疫长尾效应，部分患者可以达到长期缓解，但免疫单药ORR不足20%，生存效益也存在瓶颈。如何利用现有的治疗药物提高疗效呢？答案就是联合！
在免疫联合治疗肝癌的探索中，有3项重要研究给了研究人员很大的信心，包括阿帕替尼+PD-1；贝伐珠单抗+PD-L1（GO30140研究）；仑伐替尼+PD-1（Keynote524研究）。而基于IMbrave150研究获批的“T+A”方案也证明了联合治疗的可行性与有效性！对IMbrave150研究结果进行了一些统计学的分析，将其与纳武利尤单抗和索拉非尼、仑伐替尼单药治疗的疗效进行间接比较（都不是头对头研究），结果发现，免疫联合贝伐珠单抗可改善OS和PFS获益，生存效益优于单药治疗。
免疫联合方案百花齐放
肝癌治疗迈入新时代
免疫联合治疗方案包括：免疫联合TKI、双免疫联合、免疫联合抗血管生成以及免疫联合化疗。
1、免疫联合TKI
Keynote-524研究是一项多中心、单臂、开放标签的Ib期研究，旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗不可切除性肝细胞癌的耐受性和安全性。研究结果显示，联合治疗明显延长了总生存期，达到了22个月，PFS和ORR也有显著增加。
Study-117研究是一项开放的Ib期研究，旨在评估仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除肝细胞癌的疗效和安全性。研究结果表明，ORR达到了54.2%，CR更高达8.3%，疗效更加惊艳！这一结果为局部治疗带来了更大的想象空间，这一组合也可将更多患者从不可切除的状态转化为可切除的状态。
SHR1210+阿帕替尼：一项开放标签、单租多中心的II期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的疗效和安全性。研究结果显示，ORR为50%，mPFS为7.2个月，超过单药治疗，mOS尚未达到。这项来自中国的研究也让医生和患者看到了国产组合的疗效和希望！
Penpulimab+安罗替尼：一项开放性、多中心的Ib/II期研究，旨在评估Penpulimab联合安罗替尼作为一线药物治疗原发性中晚期肝癌的疗效和安全性。在2020 ASCO会议上报道的研究结果显示，联合治疗确认的ORR为24%，DCR达84%。
综上所述，TKI联合PD-1治疗疗效是优于单药治疗的，而在不良反应方面，除每种药物已知不良反应，未发现预期外不良反应，因此对不良反应的治疗也是在可控范围内。
2、免疫联合抗血管生成
最具有代表性的就属IMbrave150研究了，这是一项开放标签、国际多中心、随机对照的III期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于一线治疗的晚期不可切除肝癌患者的安全性和有效性。研究结果表明，免疫联合贝伐珠单抗治疗组显著延长OS，死亡风险降低42%，疾病进展风险降低41%。这也是晚期肝癌药物治疗十年来首次相较于索拉非尼显著改善总生存期和无进展生存期的治疗方案。此外，在中国亚组中，总生存期的改善较全球数据更加显著，死亡风险降低56%，疾病进展风险降低40%。在ORR方面，联合治疗较索拉非尼显著提高。此外，联合治疗组所有等级不良反应均少于索拉非尼单药组。
信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物：一项大众新、开放性、Ib期研究，旨在探索信迪利单抗联合达攸同一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。研究结果同样在2020 ASCO会议上公布，Ib期临床在中国人群中取得初步积极的结果。低剂量组和高剂量组的ORR分别为24.1%和33.3%，总体安全性良好。
3、双免疫联合
Checkmate-040研究是一项开放标签、多队列、I/II期临床研究，探索性评估了三种不同剂量的纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药方案的安全性和有效性。结果显示，二线联合治疗的整体ORR为33%，CR最高达8%，且无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到受益者。基于这项研究结果，FDA批准了“O+Y”二线治疗晚期肝癌患者，使其成为首个也是唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法！
Study-22研究是一项国际多中心、开放标签、随即对早的II期临床试验，旨在评估不同剂量替西木单抗（T）+度伐利尤单抗（D）组合、替西木单抗单药、度伐利尤单抗单药用于一线/二线治疗晚期不可切除肝癌患者的安全性和有效性。2020 ASCO会议上公布的研究结果显示，T300+D组患者的ORR达到了24%，mOS为18.73个月。基于这一结果，目前正在进行一项III期研究HIMALAYA旨在评估T300+D对比索拉非尼一线治疗肝癌的疗效，我们也期待这一研究的阳性结果。
4、免疫联合化疗
由秦叔逵教授主导的一项前瞻性、单臂、两组、多中心的II期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或系统化疗（GEMOX）作为肝癌或胆道肿瘤患者一线治疗的疗效和安全性。研究结果显示，ORR为26.5%，DCR为79.4%，对一线治疗来说，获得了比较好的疗效，并且没有增加不良反应的发生率！
免疫联合最佳拍档探索
如此多的免疫联合治疗方案，对于不同的患者，我们该如何选择最佳免疫联合方案呢？我们通常从多个维度来考虑：
1、疗效评价：ORR、DOR、OS、PFS、DCR
2、药物安全性评价：≥3级TRAE，因AE而停止治疗
3、评价标准：mRECIST；RECIST 1.1
4、循证医学证据：权威指南；文献；
5、优势人群的选择：人种；PD-1表达水平；TMB水平；特定基因突变情况
肝癌免疫治疗未来展望
免疫治疗贯穿HCC治疗全程，对各个阶段均可能产生重要影响，进一步为患者带来生存获益，相信联合治疗在不久的将来会代替传统的一线治疗。
1、局部与免疫治疗协同配合亦是未来的探索方向！
众所周知，化疗、消融、栓塞等局部治疗会引发肿瘤抗原的释放，在局部治疗的基础上联合PD-1单抗能否提高疗效，有待未来大量研究的证实。在2020 ASCO会议上，也公布了一项真实世界研究的结果，仑伐替尼联合PD-1治疗不能切除肝癌，在一线治疗的ORR达到了41.9%，与Keynote-524结果相似。
2、转化治疗是联合治疗的另一个研究方向
联合治疗使晚期不可切除肝癌转化为可切除肝癌成为可能。在60例晚期不可切除的肝癌患者中，在接受联合治疗后有9例患者达到转化切除的标准，其中6例患者达到病理完全缓解，预计生存时间超过1年。
3、免疫治疗预测体系的探索
随着精准医学理念的逐渐深入人心，作为预测免疫治疗疗效的免疫相关生物标志物逐渐被人们所重视，由于对预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物认识尚浅，目前还没有预测疗效的“金标准”。未来也将继续对生物标志物进行更深层次的探讨！
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