卡博替尼（Cabozantinib，COMETRIQ，XL184）是一类针对于RET、MET、VEGFR、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。该类激酶在肿瘤形成、转移、肿瘤血管生成及肿瘤微环境的维持中发挥重要作用。
卡博替尼已于2012年被美国FDA批准用于甲状腺髓样癌（MTC）的治疗。RET的功能获得性的突变是MTC肿瘤形成的主要原因。EXAM随机双盲III期临床试验中卡博替尼获得了11.2个月的PFS获益，比对照组延长了7.2个月。后期的临床研究发现RET在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌等多种肿瘤中发生基因突变及重排而致癌，卡博替尼的临床应用范围也相应扩大。其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的治疗前景在各项临床研究中得到彰显。
RET基因是一种编码酪氨酸激酶受体的原癌基因，2011年Ju YS等人应用全基因组筛查在一位33岁的无吸烟史的腺癌患者中发现一种基因融合（KIF5B-RET），随后多项研究陆续报道了其他基因与RET的融合形式（ALK\ROS\RET、TRIM33\RET、CCDC6\RET等）。这些融合方式都最终引发了RET活性的持续激活，造成细胞分裂分化异常，导致肿瘤的发生。RET重排在1%-2%的NSCLC患者中检出。与其他基因突变的肺癌患者类似，RET重排的患者也具有一定的临床流行病学特征，通常患者无吸烟史，病理类型为腺癌，患者岁数往往较年轻（≤60岁），肿瘤分化较差。
2012年，Drilon等人采用FISH检测了31例其他常见基因（如EGFR\KRAS\ALK\ROS等）突变阴性的NSCLC患者RET重排情况，结果16%（5/31）的患者发生RET重排。最后3例患者进入II期临床试验，3例RET重排的NSCLC患者接受卡博替尼口服治疗。近期疗效显示2例患者达到PR（肿瘤缩小≥30%）同时都伴有临床症状的明显改善。第3例患者疾病状态维持稳定达31周。截至报道前3例患者仍处于治疗中。这一研究例数虽少，但从临床疗效上直接证明了卡博替尼对RET重排的NSCLC患者的治疗优势。2015年，Drilon教授在ASCO上报告了一项卡博替尼治疗20例RET重排的NSCLC患者的II期临床试验，结果显示出33%部分缓解率，72%疾病稳定率。中位PFS为7个月。毒性主要包括腹泻、皮疹、乏力及血小板减少，该试验仍在进行中。
C-MET基因也是一种与肿瘤增殖相关的原癌基因。而且研究表明20%的EGFR-TKI耐药的患者是由于MET扩增造成的，其与T790M突变类似，是EGFR-TKI治疗耐药后衍生出的二次基因突变，而T790M突变多伴有MET原癌基因的扩增。该类患者的治疗往往需要前后兼顾。在2014年ASCO年会上，来自加利福尼亚杜阿尔特肺癌和胸部肿瘤项目副教授和主任Karen L. Reckamp医生报告一项II期试验，该试验纳入37例患者，应用卡博替尼（150mg qd）联合厄洛替尼（40mg qd）治疗TKI靶向治疗后疾病进展的NSCLC患者。中位随访时间为5.9个月。结果显示：2例患者达到部分缓解，1例为未确定部分缓解，22例患者达到病情稳定。ORR(总体反应率)达到67.6%（25/37）。22例患者出现肿瘤生长受抑，肿瘤倍增时间（DT）延长了30%以上。主要不良反应为腹泻（30%），皮疹（6%）。
目前也有研究显示了卡博替尼对ROS1的特殊选择性。原癌基因ROS1融合也是肺癌形成的驱动基因之一。Katayama R等研究者通过高通路药物筛选发现多靶点药物卡博替尼可以有效抑制克唑替尼治疗耐药的ROS1融合的NSCLC肿瘤，而且进一步研究显示其可以抑制目前所发现的克唑替尼耐药后所有二次基因突变。
针对卡博替尼的多靶点治疗疗效，扩大范围的临床研究正在进行中（NCT01639508）。2015年的NCCN指南标准以2B类标准推荐卡博替尼用于RET重排的NSCLC患者，这是卡博替尼在肺癌疾病领域临床应用的重要里程碑。
参考文献：
2015，Drilon A，Sima C, Somawar R, et al. Phase II study of cabozantinib for patients with advanced RET-rearranged lung cancer.
2014，Karen L，Reckamp MD, et al. Cabozantinib Reduces Tumor Growth After Erlotinib Failure in NSCLC.
2015, Katayama R, Kobayashi Y, Friboulet L, et al. Cabozantinib overcomes crizotinib resistance in ROS1 fusion-positive cancer.
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