2017CSCO：肝癌治疗前沿进展----PD1免疫治疗

2017年9月28日CSCO大会免疫治疗专场，小编有幸亲临现场听到了秦叔逵教授针对肝癌的免疫治疗做了振聋发聩的演讲，现在就让我们在国庆节后重温和学习免疫治疗在肝癌中的治疗。

众所周知，肝癌是全球高发常见的恶性肿瘤，死亡率和发病率比0.95，仅次于前列腺癌。在中国，肝癌发病率和死亡率超过全球一半，肝癌是中国特色肿瘤，无论是发病原因，还是临床表现分期，治疗策略与欧美国家有明显不同，具有高度异质性。

肝癌在索拉非尼之后，全球很多药物研发公司都纷纷收到鼓舞，认为肝癌不过是a piece of cake,不再是a kindom of cancer,不过研究很多，都以失败而告终，就如中国药报所谈，跨国公司集体跑路，进入死胡同。直到最近才出现瑞戈非尼二线治疗超过索拉非尼，仑伐替尼一线治疗非劣效，但晚期HCC一线治疗OS仅<1年，所以肝癌的靶向治疗仍然不尽如人意。

 肝脏是免疫特惠器官，具有特殊的免疫抑制细胞群，可以通过不同机制诱导免疫耐受，在生理情况下有助于以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝损伤，但发生HCC时，该机制可导致肿瘤的免疫逃逸。肝癌存在免疫抑制状态，特别与肝癌病毒状态相关，所以肝癌既是免疫相关性肿瘤也是病毒感染性肿瘤。

肝癌组织中PD-L1表达率约74%，表达高低与其术后复发，长期生存相关，所以免疫检查点抑制剂作为HCC免疫治疗的新策略。

FDA于2017年9月23日，正式批准Nivo二线治疗肝癌，此项批准基于Checkmate-040试验。CheckMate 040研究是在索拉非尼未用以及索拉非尼已用的晚期肝癌262名患者中进行的nivolumab的1期爬坡，2期队列扩展试验，该研究的主要目的是通过盲法独立的中心审查ORR 。1期剂量爬坡试验在可评估的48位患者中，7位患者的肿瘤至少缩小30%，其中3名患者肿瘤完全消失。病情的客观缓解率达到了15%。药物剂量：0.1mg/kg到10mg/kg。

2期队列扩展组中患者使用Nivolumab，3mg/kg，2周一次。其中43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率为20%；另外64名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%；9个月生存率74%；3-4级副反应的比例20%。研究数据收集截至时，出现缓解的42名患者中，有28名（67%）患者缓解仍在持续。无论是一线还是二线，NIVO在疗效方面均占优势。未经治疗的患者有效率为20%，经过索拉非尼治疗后的患者有效率为15%左右。Nivolumab治疗晚期HCC，ORR为18.6%，mOS是13.2个月。

大部分接受索拉非尼治疗患者（56%，9/16）或接受索拉非尼治疗患者（64%，18/28）的客观缓解率均发生在治疗后3个月内，50%（8/16）未接受索拉非尼治疗患者和39%（11/28）既往接受索拉非尼治疗患者持续缓解。客观缓解率与既往索拉非尼治疗状态无关，无论HCC病因学及基线肿瘤细胞PD-L1表达状态如何，患者均持续缓解。

未接受索拉非尼治疗的患者经过NIVO治疗后，OS为28.6个月，而既往接受索拉非尼治疗的患者经过NIVO治疗后，OS为15.6个月。

秦教授对Checkmate-040试验的总结很全面，我就不在此赘述。除此之外还有其他PD1、PD-L1抑制剂在肝癌免疫治疗中的研究。Checkmate-459试验，是NIVO头对头比较索拉非尼一线治疗晚期HCC患者，3期多中心试验， Keynote-240试验, Pembrolizumab VS BSC 二线治疗系统治疗失败晚期HCC，以及Tremelimumab治疗HCV-HCC的2期研究，期待后续这些实验结果，可以给肝癌患者带来更大福音。

免疫治疗是未来最重要的选择，特别是免疫现在已经进入2.0时代，免疫联合其他方式的治疗已经越来越成为趋势。放化疗联合免疫治疗，均具有协同作用，免疫和免疫的联合治疗在肝癌中也有报道，1/2期随机开放，多中心的试验Durvalumab联合Tremelimumab VS Durvalumab VS Tremelimumab治疗HCC，期待接下来的结果。

由此可见，免疫治疗已经贯穿HCC的全过程，不同的免疫联合或免疫联合其他治疗方式，正在进一步的研究中，值得期待，希望免疫治疗可以给肝癌患者带来更多希望。