案例分享：PD1单抗序贯PDL1单抗显疗效

肿瘤背景介绍

首先给大家介绍一下该患者的肿瘤背景，患者属于Lynch / Muir-Torre综合征人群，患有结肠癌及膀胱癌两种癌症，癌症家族史。无论免疫组化还是基因检测都存在MSH的蛋白缺乏或基因突变，该蛋白参与DNA的错误监察修复，与DNA的微卫星稳定密切相关。简言之，存在这类蛋白的缺乏，DNA高度不稳定，容易发生异常突变从而致癌。而这一类型的肿瘤一个重要的特点就是比较适合免疫治疗，机理简单：DNA突变越多，指导合成的异型抗原越多，越能吸引监察的淋巴细胞识别杀伤，因而免疫治疗的疗效更好。这一理论已经获得了临床试验数据的证实，PD1单抗治疗此类患者饿的有效率在40%以上，基于优越的试验结果，FDA已经批准了PD1单抗在具有此类基因特点MSI-H的泛癌种中的临床适应症。

病情介绍

患者，男，62岁，有吸烟史，癌症家族史。在他30岁时，父亲因癌症去世，40岁时，堂兄因结肠癌去世，45岁时，鼻子检查出多发性皮脂腺癌，进行多次外科手术。2005年8月，50岁时，该患者被诊断出患有III期结肠癌，并且在结肠镜检查中发现有3个肿块。 他于2005年8月23日接受了手术，病理显示3例恶性病变（盲肠pT2，横结肠pT3，乙状结肠pT2）。IHC病理切片显示MSH-2和MSH-6缺失。 术后接受了FOLFOX辅助化疗（5-Fluorouracil,Leucovorin and Oxaliplatin）的临床试验。不幸的是，在2015年4月，出现肝转移（图1A），该转移灶是无法手术切除的，进一步肝组织活检显示KRAS，NRAS或BRAF均阴性。从2015年4月到2015年12月，患者进行了贝伐珠单抗联合FOLFIRI（5-Fluorouracil, Leucovorin, Irinotecan）的治疗。又因肝脏疾病进展，接着从2015年12月到2016年4月患者用伊立替康和西妥昔单抗治疗，但肝脏和淋巴结相比之前进展，并且出现新的肾积水。针对肾积水，他接受了双侧逆行肾盂造影，显示患有膀胱癌，IHC显示MSH-2和MSH-6缺失。

图1：（A）肝脏中转移性高分化的粘液性腺癌，H＆E，20x     （B）高级别尿路上皮癌，H＆E，20x

图2：尿路上皮癌IHC病理结果：MLH-1(A), MSH-2 (B), MSH-6 (C) and PMS2 (D)

PD1单抗挽救

鉴于原发性结肠癌中存在MSI-H/dMMR，于2016年6月至2017年2月，他开始使用pembrolizumab（keytruda,K药），200mg每3周。在最初使用pembrolizumab 的4个月，患者的CEA有下降，从影像学显示患者处于PR状态（部分缓解）。从2016年11月开始，CEA持续上升，患者此时出现了血尿，检查发现罹患了第二癌种----膀胱癌。

图4：肝脏病变的PET /CT扫描图像（从左到右）从2016年6月，2017年1月和2017年3月

PDL1单抗接力

鉴于Atezolizumab已被FDA批准用于膀胱癌，于是患者于2017年3月，使用PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗，患者的CEA再次下降。

图3：患者从2016年4月开始的CEA趋势

当然有人会问，后面怎么样了？小编也想知道，可惜文献就发在7月。当然作者也应该比较兴奋免疫治疗在此类患者的有效性着急为大家分享一下。治疗最后PD1单抗耐药后序贯PDL1单抗的做法也取得了初步的临床效果，也是值得我们对其深入原因的思索。