KRAS突变发生在33%-40%的结直肠癌中，最常见的突变形式是G12D、G13D、G12V的突变模式，这三种突变占据了KRAS突变75%以上的比例。在过去的治疗研究中，很多的回顾性研究显示具有KRAS突变的结肠癌患者难以从EGFR的抑制剂药物中获益，如西妥昔单抗、帕尼单抗等。但也有研究一直在探讨这种不适合是不是覆盖所有的KRAS突变亚型。De Roock等人的研究显示具有KRAS G13D的结肠癌患者比其他突变类型的结肠癌患者更能从西妥昔单抗中获益。这也得到了一些其他研究的支持，亚组分析显示KRAS G12D突变的患者比其他突变类型的患者PFS和OS更长。但是相左的研究结论也有，即ICECREAM研究，探讨西妥昔单抗±伊立替康治疗G13D突变的结肠癌患者，结果显示两组没有统计学差异。虽然研究结果矛盾重重，但似乎也显示这种绝对不适合存在亚型区分，今天小编就以一篇国外的真实案例展示一下携带KRAS A59T突变的结肠癌患者可以从帕尼单抗中获益的特例现象。
病情简介
患者50岁女性，因后腰部疼痛就诊，MRI发现骶骨广泛受累，胸部CT显示右肺中叶结节，及多发不确定小结节，肝脏显示多发转移。后对肝脏进行了活检，病理回报显示为原发性结直肠癌，肝脏转移。全身PET/CT显示右肺、肝脏多发结节。骶骨转移、右髂内侧转移。行结肠镜检查确认病理为侵袭性中度分化腺癌。进行NGS基因检测，发现患者为
KRAS: c.175G>A(p.Ala59Thr)突变。
贝伐单抗与不同化疗的联合方案起效后最终走向耐药
患者首先接受了骶髂骨的姑息性放疗以缓解疼痛，剂量为30Gy/10f。后开始全身化疗，方案为贝伐单抗+mFOLFOX6方案，4周期后疗效评价PR，肿瘤病灶缓解明显。由于骨转移患者接受长期的唑来膦酸用药。但在继续使用2周期化疗后，患者出现了直肠出血，贝伐单抗不得已停用。胸部CT评价显示胸部病灶处于进展状态。后医生更换了二线化疗方案FOLFIRI，7周期后疗效评价仅是SD。不得已再次加上了贝伐单抗，使用6个月后依然是SD，同时出现一些非靶病灶的进展，CEA也由原来的15.8升高到69.6。
无奈撤掉贝伐换上阿帕尼单抗，竟显疗效
由于患者再次出现了中度的鼻出血，同时长期使用5-Fu导致肠粘膜损伤，医生担心多处出血暂停了贝伐的使用。但是单纯的化疗对此患者肯定没有太大作用。在此种利弊权衡下，医生决定在FOLFIRI化疗方案的基础上加上帕尼单抗panitumumab单抗联合用药治疗，作为尝试。结果四周期联合用药后，CT显示肿瘤病灶缩小了36%，疗效评价PR，肺部病灶缩小明显，肝部病灶稳定或轻微缩小。患者继续接受了8个月的治疗，疗效很好，病情稳定。后患者还是出现了CEA的升高及影像上进展，开始三线用药瑞戈非尼80mg/d治疗，仅维持2个月CEA又继续升高。目前患者在进行PDL1单抗+HDACi药物联合治疗中。
帕尼单抗治疗前 帕尼单抗治疗70天后
对于这个案例中体现的问题，提示我们不能讲KRAS所有的突变一视同仁，应该更细致的区分亚型，以分析各种亚型对于结肠癌重要靶药EGFR抗体的抵抗性是否一致，是否获益。是否我们的粗略研究掩盖了部分有疗效的患者。值得深思及研究探讨。当然医患朋友们也不要太过任意放大该个案的意图，盲目尝试。
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参考：
Therapeutic Response of Metastatic Colorectal Cancer Harboring a KRAS Missense Mutation After Combination Chemotherapy With the EGFR
Inhibitor Panitumumab
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