ABC研究
这一观点产生于一项ABC研究的延伸观察。首先介绍一下ABC研究的具体设计及理论。在2017年ASCO报道的一项ABC二期多中心临床试验中,纳入了2014年10月至2017年4月间32名一代/二代EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者。其中44%的患者出现T790M突变,中位治疗方案4线,97%的患者PS评分小于2分,3名患者阿法替尼耐药,44%的患者曾经用过贝伐单抗。
所有患者接受阿法替尼(30mg每天一次)联合贝伐单抗(15mg/kg,每三周一次),17名患者的阿法替尼剂量减量至20mg,2名患者加量至40mg。
结果显示,总有效率18.8%(T790M+组14.3%,T790M-组22.2%;Del 19组20.0%,L858R组11.1%疾病控制率90.7%(T790M+组92.9%,T790M-组88.9%),中位无进展生存期6.3月(T790M+组6.3月,T790M-组7.1月;Del 19组6.3月,L858R组5.1月),总生存期数据仍不成熟。
常见不良反应见表3,主要3级以上不良反应包括高血压40.6%,甲沟炎25%,蛋白尿18.8%,厌食6.3%,贫血症6.3%,口腔炎3.1%,腹泻3.1%,低钾血症3.1%和皮疹3.1%。没有4级以上不良反应、死亡、出血和间质性肺炎。
这一研究为T790M阴性的患者带来可取的方案治疗。
延伸发现,阴阳转换
在后期的治疗中,耐药是所有患者不可躲过的关卡,而对于EGFR突变患者来说,即时基因检测明确当下基因状况是非常的做法。在ABC研究的患者中,既往18例T790M阴性的患者耐药后13例进行了再次活检,14例T790M炎性的患者中,5例进行了再次活检,活检组织并用于基因检测。令人震惊的是,8例既往T790M阴性的患者在进行阿法替尼+贝伐单抗治疗后再次活检基因状态转化为T790M阳性,比例为62%(8/13)!既往T790M阳性的依然保持阳性不变。
这8例出现T790M阴阳转化的肺癌患者随后接受了9291奥希替尼的治疗,有效率和疾病控制率分别为86%和100%,与既往研究相似。中位治疗治疗失败时间为12.2个月,OS尚未达到。
在文章中,也展示了一例经典案例。73岁男性,EGFR L858R突变,服用厄洛替尼治疗维持一年,进展后,进行支气管镜再次活检,基因检测显示T790M阴性。采用阿法替尼+贝伐单抗作为二线治疗方案,耐药后更换为卡铂+培美曲赛治疗。化疗进展后,患者再次进行了病灶的重新活检。结果显示,T790M竟然表达阳性了,遂而是用9291,病情缓解明显,PR,维持12.2个月治疗失效。
作者论点
T790M阴转阳的情况在既往的研究中也有所报道,发生率在30%-40%,但在ABC研究中,该发生率明显增加,高达62%,提示可能我们先前的治疗方案存在阴转阳的诱导能力。作者对其中的理论机制也进行了猜想诠释。
主要有三点:
(1)阿法替尼+贝伐单抗起到克隆选择作用,阿法替尼对EGFR不常见突变及HER2/4有抑制作用,既往研究提示厄洛替尼联合贝伐单抗对MET扩增也有潜在抑制作用,因此,阿法替尼与贝伐单抗的协同用药可以抑制上述提及的细胞群,而残留具有T790M阳性的细胞,在无药抑制的情况下,这类细胞逐渐增殖成为主流细胞群。
(2)有理论认为当时一代TKI耐药后可能只是暂时性的T790M阴性,一代药物的选择性筛选不够强,在经过阿法替尼+贝伐单抗的继续加强筛选后,T790M的细胞群被培养成主流细胞群,这与(1)中提到的理论相近。
(3)将这种误差归于不同基因检测的敏感性,比如血检的假阴性要高于组织检,因此有必要的时候需要进行双重验证。
另外,对于T790M阴转阳的8例患者,整体的有效率为86%,疾病控制率为100%,TTF为12.2个月,这比既往耐药后直接检测出T790M阳性使用9291的疗效要高一些,是否也是克隆选择导致体内更加高比例的T790M+细胞群。耐人思考。
当然非常遗憾的是,该研究的样本量非常的小,不足以支撑逆转诱导理论,也期待更多数据的验证或否定。
参考文献:
1. Does afatinib plus bevacizumab combination therapy induce positive conversion of T790M in previously-negative patients?
2.希望树,原始始文献: Hata A,et al.ASCO 2017, abstract 9034.
联系客服