一年来,多个PD1扎堆国内上市,大家几乎认为免疫治疗=PD1,但其实PDL1单抗近期也在不断的爆出数据,切莫忘了它们,就如阿斯利康研发的IMFINZI(durvalumab),或称“I药”在大型的几个非小细胞肺癌研究数据异常亮眼,完美演示免疫如何守住经多次治疗失败的后线治疗,给肺癌患者带来最后的希望。最近,durvalumab报出了PACIFIC研究的生存期更新,并在各癌种也有不错的数据。小编今天就给大家分享这个好药的疗效,见识免疫治疗低毒长效的特点。
PACIFIC试验设计:评估Durvalumab维持治疗
PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验,患者入组前经过42天的放化疗,停止疗程2-6周后,按照2:1的比例,随机分为Durvalumab组和安慰剂组,评估Durvalumab在后期的维持治疗中的作用。试验目前已纳入713例患者。
研究结果更新:成功翻倍死亡或转移时间、降低脑转移发生,Imfinzi长期疗效的优势明显
近期更新中,durvalumab的24个月OS(总生存)率比安慰剂组高了10.7%(66.3% vs 55.6%),差异非常显著(P=0.005)。durvalumab组的中位OS明显比安慰剂组更长(未达到 vs 28.7个月),并且在各亚组都有优势。
此次更新中还报道了两组出现死亡或远处转移的时间,durvalumab组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍(28.3个月vs16.2个月),免疫治疗让患者长期获益不浅。我们知道非小细胞肺癌术后复发率极高,为30%-75%,如果可以降低或延长复发/转移时间,必定对患者长期生存有利。
新数据显示,两组出现新病灶的发生率为durvalumab 22.5%vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率,durvalumab组比安慰剂低(6.3% vs 11.8%),durvalumab明显降低了长期高风险转移灶的发生。另外,durvalumab出现二次进展或死亡的时间比安慰剂组长(28.3个月vs17.1个月)。
durvalumab组的中位PFS(无进展生存期)较安慰剂组延长了整整2倍!分别为17.2个月 vs 5.6个月,风险比为0.51。总体ORR(客观有效率)方面,imfinzi为30%,完胜安慰剂的17.8%。durvalumab的中位有效持续时间(DOR)未达到,安慰剂组为18.4个月。73.5%的imfinzi患者在18个月仍有效,而安慰剂组只有52.2%。
CONDOR试验为II期随机、多中心试验纳入267例既往铂类化疗进展的头颈鳞癌(HNSCC)患者,分为三组,接受Imfinzi 20mg/KG/4周+tremelimumab(CTLA-4单抗)1mg/KG/4周,Imfinzi单药10mg/KG/2周或tremelimumab单药10mg/KG/4周,治疗12个月。
Imfinzi+tremelimumab联合治疗组的ORR(客观有效率)为7.8%,Imfinzi单药为9.2%,tremelimumab单药为1.6%。
PFS方面,联合治疗及durvalumab组分别为2个月及1.9个月,两组无差异;tremelimumab组为1.9个月,与联合治疗组对比有差异趋势(P=0.05)。
OS方面,联合组及durvalumab单药分别为7.6个月及6.0个月,差异无统计学意义。Tremelimumab组为5.5个月,差异不显著(P=0.06)。三组的12个月OS率分别为联合组37%、durvalumab组36%及tremelimumab组24%。
3-4级不良反应(AEs)在联合组的发生率为15.8%,Imfinzi单药为12.3%,tremelimumab为16.9%。三组的毒副反应可控制。
从各数据整体来看,联合治疗及imfinzi单药组的结果有临床获益,且两组差距不大。
1. BRCA突变乳腺癌
MEDIOLAⅡ期试验共招募34例患者,30例可评估疗效。患者既往可以接受过蒽环类和/或紫杉醇类治疗,但不允许接受过PARP抑制剂或免疫治疗。前4周,患者接受300mg奥拉帕尼单药治疗,每日2次;随后患者每日2次接受300mg奥拉帕尼治疗联合1.5g durvalumab,4周一次,直到疾病进展。43%的患者为HR+乳腺癌,57%的患者为三阴乳腺癌,无Her2+患者。30%的患者没有接受过化疗,37%的患者接受过1线化疗,33%的患者接受过2线化疗,43%的患者接受过含铂化疗。
虽然生存数据仍不成熟, 但耐受性和抗肿瘤作用良好。12周的疾病控制率为80%,28周的有效率为63%,28周的中位DoR(疗效持续时间)为9.2个月,28周的中位PFS为8.2个月,28周的疾病控制率为50%。亚组分析,14例患者既往接受≤1线化疗,中位DoR为12.9月,中位PFS为11.7月;5例患者既往接受够2线化疗,中位DoR为5.5月,中位PFS为6.5月。结果表明更早使用奥拉帕尼联合durvalumab疗效越好。5例乳腺癌患者PD-L1>25%,其中3例患者有治疗反应;2例乳腺癌患者PD-L1<25%,这2例患者治疗后均疾病进展。试验数据还表明,CD3 T细胞和CD8 T细胞密度增多可以作为治疗反应的预测指标。
奥拉帕尼相关的最常见3级不良反应有,贫血(12%)和中性粒细胞减少(6%);durvalumab相关的最常见的3级不良反应是胰腺炎(6%)。
2.联合tremelimumab治疗晚期乳腺癌
一项单臂分析了18例转移性乳腺癌患者接受durvalumab+tremelimumab治疗,其中11例为ER(雌激素受体)阳性,7例为三阴性乳腺癌(TNBC)。总体ORR为17%,其中ER+的ORR为0%,三阴乳腺的ORR为47%,其中4例患者疗效持续超过10个月。
三阴乳腺癌的中位PFS未达到,而ER+的中位PFS为2.2个月(P=0.002)。两组中位OS未达到。治疗过程无4-5级不良反应发生,安全性良好。
这是首个免疫联药治疗晚期乳腺癌的试验,PDL1+CTLA4在三阴乳腺癌展现了不错的疗效。但样本量较小,尚需大规模试验印证。
雄激素剥夺治疗(ADT)是治疗转移性前列腺癌的基石,但几乎所有的前列腺癌患者最终都会耐药,转为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),是治疗的难点和重点。对于CRPC的治疗,durvalumab联合奥拉帕尼展开了一项I/II期试验,纳入了17例既往用过恩杂鲁胺和(或)阿比特龙的转移性CRPC患者,无视DDR突变情况。患者接受durvalumab 1500mg/4周+奥拉帕尼(olaparib)300mg/12小时。
影像学下,中位PFS为16.1个月,12个月的PFS率51.5%,如下图。
53%(9例)患者出现影像下肿瘤缩小或(和)PSA前列腺特异性抗原反应。
3-4级不良反应发生率为11.76%。总体安全性良好。研究还发现,较少外周骨髓源性抑制细胞的患者及DDR突变的患者可能疗效更好。
NIBIT-MESO-1这个II期试验纳入40例了晚期胸膜或腹膜间皮瘤患者,接受durvalumab 20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG,4周一次治疗。免疫相关(ir)ORR为28%,irDCR(疾病控制率)为63%,疗效持续的中位时间为16.1个月。中位irPFS为8个月,中位PFS为5.7个月。中位OS为16.6个月。亚组分析发现患者的PDL1表达与irORR、irPFS或OS都无关。
18%患者出现3-4级AEs,安全性基本可控。
总结
综上,Imfinzi的适应症非常广泛,临床数据遍及各癌种,这款PDL1单抗经得起临床验证,可顶起免疫治疗的一半江山。目前,FDA已基于其亮眼数据批准用于尿路上皮癌及III期非小细胞肺癌(NSCLC)的后线治疗,更被2019第二版NCCN指南推荐为III期NSCLC不可切除放化疗后的维持治疗。这么一个好药,虽然国内未上市,但我司有对接香港途径,以及免费的durvalumab临床试验,有意可在文末加管理员咨询。
参考文献:
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