一年来，多个PD1扎堆国内上市，大家几乎认为免疫治疗=PD1，但其实PDL1单抗近期也在不断的爆出数据，切莫忘了它们，就如阿斯利康研发的IMFINZI（durvalumab），或称“I药”在大型的几个非小细胞肺癌研究数据异常亮眼，完美演示免疫如何守住经多次治疗失败的后线治疗，给肺癌患者带来最后的希望。最近，durvalumab报出了PACIFIC研究的生存期更新，并在各癌种也有不错的数据。小编今天就给大家分享这个好药的疗效，见识免疫治疗低毒长效的特点。
PACIFIC试验设计：评估Durvalumab维持治疗
PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者入组前经过42天的放化疗，停止疗程2-6周后，按照2:1的比例，随机分为Durvalumab组和安慰剂组，评估Durvalumab在后期的维持治疗中的作用。试验目前已纳入713例患者。
研究结果更新：成功翻倍死亡或转移时间、降低脑转移发生，Imfinzi长期疗效的优势明显
近期更新中，durvalumab的24个月OS（总生存）率比安慰剂组高了10.7%（66.3% vs 55.6%），差异非常显著（P=0.005）。durvalumab组的中位OS明显比安慰剂组更长（未达到 vs 28.7个月），并且在各亚组都有优势。
此次更新中还报道了两组出现死亡或远处转移的时间，durvalumab组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍（28.3个月vs16.2个月），免疫治疗让患者长期获益不浅。我们知道非小细胞肺癌术后复发率极高，为30%-75%，如果可以降低或延长复发/转移时间，必定对患者长期生存有利。
新数据显示，两组出现新病灶的发生率为durvalumab 22.5%vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，durvalumab组比安慰剂低（6.3% vs 11.8%），durvalumab明显降低了长期高风险转移灶的发生。另外，durvalumab出现二次进展或死亡的时间比安慰剂组长（28.3个月vs17.1个月）。
durvalumab组的中位PFS（无进展生存期）较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月 vs 5.6个月，风险比为0.51。总体ORR（客观有效率）方面，imfinzi为30%，完胜安慰剂的17.8%。durvalumab的中位有效持续时间（DOR）未达到，安慰剂组为18.4个月。73.5%的imfinzi患者在18个月仍有效，而安慰剂组只有52.2%。
CONDOR试验为II期随机、多中心试验纳入267例既往铂类化疗进展的头颈鳞癌（HNSCC）患者，分为三组，接受Imfinzi 20mg/KG/4周+tremelimumab（CTLA-4单抗）1mg/KG/4周，Imfinzi单药10mg/KG/2周或tremelimumab单药10mg/KG/4周，治疗12个月。
Imfinzi+tremelimumab联合治疗组的ORR（客观有效率）为7.8%，Imfinzi单药为9.2%，tremelimumab单药为1.6%。
PFS方面，联合治疗及durvalumab组分别为2个月及1.9个月，两组无差异；tremelimumab组为1.9个月，与联合治疗组对比有差异趋势（P=0.05）。
OS方面，联合组及durvalumab单药分别为7.6个月及6.0个月，差异无统计学意义。Tremelimumab组为5.5个月，差异不显著（P=0.06）。三组的12个月OS率分别为联合组37%、durvalumab组36%及tremelimumab组24%。
3-4级不良反应（AEs）在联合组的发生率为15.8%，Imfinzi单药为12.3%，tremelimumab为16.9%。三组的毒副反应可控制。
从各数据整体来看，联合治疗及imfinzi单药组的结果有临床获益，且两组差距不大。
1. BRCA突变乳腺癌
MEDIOLAⅡ期试验共招募34例患者，30例可评估疗效。患者既往可以接受过蒽环类和/或紫杉醇类治疗，但不允许接受过PARP抑制剂或免疫治疗。前4周，患者接受300mg奥拉帕尼单药治疗，每日2次；随后患者每日2次接受300mg奥拉帕尼治疗联合1.5g durvalumab，4周一次，直到疾病进展。43%的患者为HR+乳腺癌，57%的患者为三阴乳腺癌，无Her2+患者。30%的患者没有接受过化疗，37%的患者接受过1线化疗，33%的患者接受过2线化疗，43%的患者接受过含铂化疗。
虽然生存数据仍不成熟, 但耐受性和抗肿瘤作用良好。12周的疾病控制率为80%，28周的有效率为63%，28周的中位DoR（疗效持续时间）为9.2个月，28周的中位PFS为8.2个月，28周的疾病控制率为50%。亚组分析，14例患者既往接受≤1线化疗，中位DoR为12.9月，中位PFS为11.7月；5例患者既往接受够2线化疗，中位DoR为5.5月，中位PFS为6.5月。结果表明更早使用奥拉帕尼联合durvalumab疗效越好。5例乳腺癌患者PD-L1>25%，其中3例患者有治疗反应；2例乳腺癌患者PD-L1<25%，这2例患者治疗后均疾病进展。试验数据还表明，CD3 T细胞和CD8 T细胞密度增多可以作为治疗反应的预测指标。
奥拉帕尼相关的最常见3级不良反应有，贫血(12%)和中性粒细胞减少(6%)；durvalumab相关的最常见的3级不良反应是胰腺炎(6%)。
2.联合tremelimumab治疗晚期乳腺癌
一项单臂分析了18例转移性乳腺癌患者接受durvalumab+tremelimumab治疗，其中11例为ER（雌激素受体）阳性，7例为三阴性乳腺癌（TNBC）。总体ORR为17%，其中ER+的ORR为0%，三阴乳腺的ORR为47%，其中4例患者疗效持续超过10个月。
三阴乳腺癌的中位PFS未达到，而ER+的中位PFS为2.2个月（P=0.002）。两组中位OS未达到。治疗过程无4-5级不良反应发生，安全性良好。
这是首个免疫联药治疗晚期乳腺癌的试验，PDL1+CTLA4在三阴乳腺癌展现了不错的疗效。但样本量较小，尚需大规模试验印证。
雄激素剥夺治疗（ADT）是治疗转移性前列腺癌的基石，但几乎所有的前列腺癌患者最终都会耐药，转为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是治疗的难点和重点。对于CRPC的治疗，durvalumab联合奥拉帕尼展开了一项I/II期试验，纳入了17例既往用过恩杂鲁胺和（或）阿比特龙的转移性CRPC患者，无视DDR突变情况。患者接受durvalumab 1500mg/4周+奥拉帕尼（olaparib）300mg/12小时。
影像学下，中位PFS为16.1个月，12个月的PFS率51.5%，如下图。
53%（9例）患者出现影像下肿瘤缩小或（和）PSA前列腺特异性抗原反应。
3-4级不良反应发生率为11.76%。总体安全性良好。研究还发现，较少外周骨髓源性抑制细胞的患者及DDR突变的患者可能疗效更好。
NIBIT-MESO-1这个II期试验纳入40例了晚期胸膜或腹膜间皮瘤患者，接受durvalumab 20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG，4周一次治疗。免疫相关（ir）ORR为28%，irDCR（疾病控制率）为63%，疗效持续的中位时间为16.1个月。中位irPFS为8个月，中位PFS为5.7个月。中位OS为16.6个月。亚组分析发现患者的PDL1表达与irORR、irPFS或OS都无关。
18%患者出现3-4级AEs，安全性基本可控。
总结
综上，Imfinzi的适应症非常广泛，临床数据遍及各癌种，这款PDL1单抗经得起临床验证，可顶起免疫治疗的一半江山。目前，FDA已基于其亮眼数据批准用于尿路上皮癌及III期非小细胞肺癌（NSCLC）的后线治疗，更被2019第二版NCCN指南推荐为III期NSCLC不可切除放化疗后的维持治疗。这么一个好药，虽然国内未上市，但我司有对接香港途径，以及免费的durvalumab临床试验，有意可在文末加管理员咨询。
参考文献：
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