研究表明，阻断免疫结合位点的PD1/PDL1疗法在晚期结直肠癌（CRC）中有效，但迄今仅适用于微卫星不稳定性（MSI-H）或DNA错配修复缺陷（dMMR）的患者。这类患者的疗效是明显的：II 期CheckMate-142 试验表明，这类患者选用纳武单抗（nivolumab）和 易普利姆玛（ipilimumab）治疗后，客观的应答率（ORR）为55%，1年无进展生存率（PFS）为71%，1年总生存率（OS）为85%。但只有4%的转移性大肠癌患者存在微卫星不稳定性或DNA错配修复缺陷，并有可能从这种治疗中受益。在这个工作的基础上，研究人员正在探索其他免疫结合点抑制剂和抑制剂组合在非选择性和选择性患者中的疗效。本文分享了在2019年胃肠癌研讨会上的一些新的研究。
加拿大癌症试验小组 (简称cctg) 的最新研究表明, 非选择性的不一定有 MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者也可能受益于免疫结合位点的阻断, 可使用不同的组合方案：如pd-1 抑制剂durvalumab 和 ctla-4 抑制剂tremelimumab联合。
在参加第二阶段 cctg co.26 试验的180名晚期结肠癌难治性患者中, 接受durvalumab和tremelimumab联合治疗的患者的 os 中位数的主要终点达到6.6个月对比仅接受支持性护理的患者为4.1个月 。
重要的是, msi 状态并不是研究的选择标准, 随后基因检测分析确定只存在两名 MSI-H/dMMR患者。对已知的微卫星稳定疾病患者进行的亚群分析证实, durvalumab和tremelimumab联合治疗os仍然有益。
“cctg co.26 是第一个免疫结合点阻断在非选择性的晚期结肠癌患者的有效性的研究。我们认为有必要进行第三阶段的确认性研究” 加拿大玛格丽特公主癌症中心和大学健康网络的陈博士说。
具体看一下临床试验结果：
试验设计：
cctg co.26 试验在加拿大全国27个中心进行。患者都经过标准治疗失败，包括进行过含有氟吡啶、伊连替康、奥沙利铂和 egfr 抑制剂 ( ras 是野生型)治疗的患者。 研究人群按2:1 的比例随机分配, 每月一次接受4个周期的 durvalumab和tremelimumab。,对照组接受支持性护理(bsc)。
试验结果
结果显示,出了OS的免疫获益外，其他疗效指标比较如下： 中位pfs 没有显著差异 (durvalumab/tremumab组 为 1.01, 而 bsc 为 1.01; ) 及 orr (1% 对 0%)。其中接受durvalumab+tremelimumab的患者达到了PR疗效。但陈博士指出, 当分析也包括SD时, 使用联合免疫治疗的疾病控制率明显高于仅使用最佳支持治疗组(22.6月 对6.6月)，近4倍。
不良反应与以前的研究报告一致。免疫治疗组合的3级或较大不良事件的总体发生率明显高于对照臂 (64% 对 20%)。淋巴细胞减少症 (23 %对 11%)和疲劳 (13% 对 3%)是最常见的。联合免疫治疗与 bsc 之间最显著的区别发生在疲劳 (77%对56%)、淋巴细胞减少 (75% 对 55%)、厌食症 (51% 对 36%)、腹痛 (45% 对 30%)、恶心 (45 %对 28%)、便秘 (42% 对 23%)失眠 (36% 对 18%), 咳嗽 (35% 对 16%), 腹泻 (31% 对 10%), 和黄斑皮疹 (24% 对 8%)。
德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的 Michael J. Overman（之前领导了II 期CheckMate-142 试验）他谈到了CCTG CO.26 这个试验：“这是一个积极地试验，但也有警示。”
在另一项研究中，纪念斯隆·凯特琳癌症中心的医学博士尼尔·霍华德·西格尔和他的同事在正在进行的两项研究中评估了durvalumab单药治疗的效果，两项研究的患者都有MSI-H肿瘤。一个是多中心，开放标记的I/II期研究，包括36名晚期大肠癌患者；另一个是一个单中心，二期研究，包括11名晚期大肠癌患者。在这两个研究中，患者每2周接受一次durvalumab治疗，持续12个月，或直到确诊的进展性疾病发生。
这两个组群的疗效结果惊人地类似。在多中心研究的大肠癌队列中，ORR为22%，在单中心研究中为27%。在这两个组群中位PFS范围为5.5至6.5个月；在两组中，均未达到中位OS。值得注意的是，在对durvalumab有疾病反应的患者中，尽管中位随访时间约为2.5年，但仍未达到中位应答时间。没有重大安全信号出现，durvalumab似乎可以接受。
斯坦福大学的小乔治·A·费希尔医学博士对durvalumab的结果进行了评估，指出这些发现证实了“PD-1阻滞剂在高反应率和耐受性高的患者中疾病的持久性稳定，对MSI肿瘤有实质性的益处。”
当被问及durvalumab在MSI-H患者中的未来作用时，费舍尔博士说，“在这个领域里，可能所有的PD-1/PD-L1药物在MSI肿瘤中都有类似的活性。然而，正如作者在他们的结论中所指出的那样，下一波MSI肿瘤的改善很可能来自于将PD-1/PD-PD-L1靶向药物与其他免疫调节药物结合在一起。”
参考文献：
http://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.19.190074/full/
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