EGFR靶向治疗耐药一直是个难题。虽然有三代药奥希替尼可以有效克制T790M突变，但同样面临耐药。今天小编展示一例奥希替尼耐药后出现EGFR 19/T790M/C797G/V834L四重突变个案，巧妙地使用一代联合三代EGFR靶向药治疗，疗效满意。
初诊，EGFR19缺失突变，用一代靶向药起效
一66岁女性患者因严重咳嗽，2014年4月住院。PET CT示左肺下叶出现2cm x 2cm的肿块，伴多发淋巴结肿大及胸腔积液。同时伴有多发脑转移灶。穿刺检测发现EGFR19del突变，患者使用一代靶向药凯美纳（埃克替尼）125mg，每天三次。她也接受调强放疗（IMRT）控制颅内病灶。治疗效果达到PR部分缓解。
一代耐药合并T790M突变，转三代奥希替尼
30个月后疾病进展，左肺肿瘤增大。患者再次活检发现EGFR19del及T790M双突变，遂用经典三代药奥希替尼（泰瑞沙）治疗，3个月后达到PR部分缓解。
再次进展，基因检测EGFR四重突变，巧用一代联三代
9个月后疾病缓慢进展，患者再次穿刺行二代测序（NGS）检查，发现EGFR 19del，T790M，C797G及V834L四个位点同时突变，突变等位基因比率（MAF）分别为85.5%，61.5%，36.6%及91.1%。其中T790M及C797G为顺式突变（cis）。患者接受埃克替尼联合奥希替尼作为三线治疗方案，无腹泻、皮疹、肺炎等副作用。治疗两个月后，达到SD疾病控制。
再次进展，化疗联合微创手术稳定控制
不过，4个月后患者出现严重背痛，MRI发现多发脊柱转移，患者用血液进行NGS测定，发现EGFR 19/T790M/C797G/V834L突变仍在，MAF为0.4%，0.3%，0.6%及0.8%，明显较前降低。患者接受培美曲赛+卡铂+贝伐单抗治疗，同时配合姑息性椎体成形术及椎体照射。截至2018年4月10日，患者仍处于SD疾病稳定。
图A为治疗前位于左肺下叶的原发性肿瘤灶及胸腔积液。图B为埃克替尼治疗30个月后疾病进展（SD）。图C为奥希替尼治疗三个月后最大病灶缩小45%。图D为奥希替尼治疗9个月后肿瘤增大38%。图E为埃克替尼联合奥希替尼治疗2个月后肿瘤缩小。
案例分析
C797S/G突变为最常见的三代EGFR靶向药耐药原因。体外实验发现，一代联三代TKI（靶向药）对C797S、T790M反式突变（trans）有明显治疗效果，不过对顺式（cis）无效。本案例患者在奥希替尼耐药后，出现EGFR 19/T790M/C797G/V834L四重突变，而V834L突变的研究甚少，有一个研究提示V834L突变不会影响EGFR-TKI疗效，但仍需探讨。基于此，患者接受一代TKI凯美纳联合三代奥希替尼治疗，成功取得奇效。
三代药奥希替尼耐药后治疗是个难题，如同案例展示，建议病友积极做基因检测，采取个体化治疗。用对靶向药，矛头精准指向突变点，方能攻敌制胜。
参考文献：
Chao Zhuet al.Icotinib plus osimertinib overcome epidermal growth factor receptor 19del/T790M/C797S/V834Lquadruplet resistance mutation in a patient with non-small[1]celllung cancer.2019.
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