肺癌长期生存是不是梦？免疫治疗带给肿瘤世界的一束曙光

让癌症成为一种慢性病，是我们治疗肿瘤的一个梦想。靶向已经为我们打开了一扇窗。那这几年兴起的免疫治疗的长期生存情况如何呢？下面我们汇总一下目前全球主要的四大免疫药物nivolumab（商品名为opdivo，又称O药），pembrolizumab(商品名为keytruda，又称K药)，Durvalumab(商品名为Imfizin，又称I药) Atezolizumab（商品名为Tecentriq，又称T药）治疗肺癌的长期生存数据。

O药治疗NSCLC，5年生存率最高达43%

2009年伊始， O药率先在肺癌领域开展了I期的临床试验，该试验纳入129例晚期非小细胞肺癌患者，包括肺鳞癌和肺腺癌患者，所有患者服用的剂量分别为1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，Q2W。截至目前为止，第一批接受PD-1药物治疗的肺癌人群，现在怎么样了呢？最新发布的JCO杂志公布了截至2016年11月这5年期间，O药的随访结果。

1.整体患者人群，5年平均生存率高达16%！使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率更是高达26%！对于PD-L1≥50%的患者，5年生存率更高达43%，如下图所示。

提到这些数字，你可能很懵，这有很厉害吗？你可知在免疫治疗出现前，晚期非小细胞肺癌患者5年生存率仅为5%，26%相比5%，说明 肺癌患者5年生存率翻5倍以上！而对于PD-L1表达≥50%的患者，5年生存率高达43%，这意味着此类晚期非小细胞肺癌患者几乎有近一半的几率生存期超过5年！

2.免疫抑制剂一个特点是见效慢，那么药究竟使用多久时间也是患者朋友关心的问题。研究显示， PD-1治疗并非需要一直用药，特别是对O药有响应的患者。免疫治疗一旦有效，疗效持久，最多使用2年，疗效维持至5年。

22位PR的患者里面有12位活过了5年，也就是说在接受完PD-1治疗之后，这12个人没有接受其他药物治疗，肿瘤也不会再长大扩散，达到临床治愈的目标。这意味着PD-1抗体一旦有效，患者就有60%的机会活过5年。

3.对于2位停药后复发的患者来说，继续使用PD-1，结果还是可以起作用；即使肿瘤继续增大，但是使用药物依旧可以控制肿瘤发展。

4.鳞癌5年生存率是16%，腺癌5年生存率是15%。

最后，在接受治疗的患者中，生存期最久的1位已经有88.6个月，迈过了7年的门槛。

K药治疗NSCLC，3年生存率最高接近30%

2011年K药正式启动Keynote-001试验，该试验纳入1260例患者，成为史上人数最多的I期临床试验。其中有550例晚期NSCLC患者，初治患者101例，经治患者449例。K药的使用剂量为2 mg/kg Q3W 或10 mg/kg Q2W或Q3W，近期，lancet杂志的子刊公布了Keynote-001试验中参与K药临床试验的晚期非小细胞肺癌患者的3年随访数据。

1.   随访3年，初治晚期NSCLC患者的ORR为41%，经治患者ORR为23%。2.PD-L1表达≥50%的初治的晚期肺癌，K药治疗的ORR为67%；PD-L1表达≥50%的经治的晚期肺癌，K药治疗的ORR为39%。

2.   3年OS%，初治NSCLC患者为26.4%，经治NSCLC患者为19%。

PD-L1≥50%的初治患者，3年OS%为25.2%，PD-L1≥50%的经治患者，3年OS%为29.7%。正如上面所说，在免疫治疗出现前，晚期非小细胞肺癌患者生存率不到5%，对于经治的NSCLC患者，3年OS%达到接近30%，几乎翻了6倍，对于肺癌患者来说，无疑是历史性的进步！

3.亚群分析，随着长期随访，部分患者生存曲线出现了一条长长的水平线（见下图），意味着这些患者基本可以长期生存，临床治愈了。

4. 不良反应：K药的不良反应较低，常见的≥3级不良反应为肺炎和乏力。

Durvalumab维持治疗III期不可手术NSCLC， 2年OS%为66.3%

Durvalumab(I药)最经典的研究非PACIFIC研究莫属，成为2017 ESMO会议一大黑马。该研究是首个在III期不可切除NSCLC患者中显示出生存获益的研究，众所周知，该类患者的标准治疗方案为含铂方案放化疗，然而这些患者的预后差，5年生存率仅为15%-30%。PACIFIC研究结果证实放化疗后，进行Durvalumab巩固是新的标准治疗策略。OS数据在2018 WCLC会议公布之时，也在NEJM杂志同步在线发表。

Durvalumab对比安慰剂组显著延长OS，对照组患者的中位OS为28.7个月，而研究组中位OS尚未达到。 P=0.00251；12个月和24个月的OS率，两组分别为83.1% vs 75.3%和66.3% vs 55.6%。

Atezolizumab≥2线治疗晚期NSCLC， 3年OS%为18.7%

Atezolizumab（T药），是第一个获批上市的PD-L1抑制剂（2016年5月18日获FDA批准用于转移性/复发性膀胱上皮癌）。在POPLAR临床试验中，287例经治NSCLC患者随机分配接受PD-L1抗体atezolizumab或多西他赛二线治疗。

在2018年欧洲肺癌大会上公布了POPLAR研究的3年随访数据：与多西他赛相比，免疫治疗组的2年和3年总生存率显著升高。Atezolizumab组中有32.2％的患者在2年时存活，而多西他赛组仅为16.6％；在3年时，Atezolizumab组中有18.7％的患者存活，而多西他赛组为10％。

此次报道的3年生存率与既往免疫疗法数据类似，再次证实了相比化疗组，免疫治疗为晚期肺癌患者带来了长足的生存获益。

免疫的曙光微现，我们还是有很多未知需要探索。但我们相信，医学不断发展，未来有更多像“免疫治疗”这样新的治疗理念和药物将肿瘤治疗带入新的慢性病时代。

参考文献：

1.   DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017.77.0412

2.   DOI：http://dx.doi.org/10.1016/

3.   N Engl J Med 2018;379:2342-50.

4.   Journal of Thoracic Oncology, Volume 13, Issue 4, Supplement, April 2018.