胆管癌（Biliary Tract Cancers, BTCs）比较罕见，分为肝门内胆管癌（IHCC）、肝门外胆管癌（EHCC）和胆囊癌（GBCA）,预后极差, 5年总生存率不超过10％。胆管癌发现时仅20%左右的患者可行根治性手术，且大多数患者会出现复发，因此胆管癌术后辅助治疗的相关研究入组难度较大。我们知道对于不可切除胆管癌患者，一线标准治疗方案为顺铂联合吉西他滨，但目前对于可手术切除BTC的辅助化疗方案尚未确立。近期发布在Lancet Oncology杂志的BILCAP研究，发现卡培他滨或可作为辅助化疗用于完全性切除术后的BTC患者。
该研究为一项随机对照、多中心的Ⅲ期研究，由英国的研究团队，在44个肝胆胰中心开展的研究。纳入了447例胆管癌或肌层浸润性胆囊癌患者，都是R0/R1切除的BTC患者，定义为意向性治疗人群。入组患者按1∶1 随机分配至卡培他滨组（n=223）或观察组（n=224）。卡培他滨组患者口服卡培他滨1250mg/m2，每3周为1个周期，第1~14天用药，连用8个周期。其中遵循方案的人群为430例，卡培他滨组和观察组分别为201例和220例。主要研究终点为意向性（ITT）人群的OS，次要研究终点为遵循方案分析的OS，中位无复发生存期，毒性，健康经济学和生活质量。
卡培他滨是一个口服的氟尿嘧啶前体药物，单药或联合用药用于结直肠癌、食管癌、胃癌和胰腺癌均显示出疗效，且耐受性良好，目前已在临床广泛使用。
患者基线特征
中位年龄63岁。ECOG PS评分≤2。279例（62%）为R0切除，207例（46%）淋巴结阴性。在超过80%的生存者中随访至少36个月。患者根据疾病位置（肝外35%，肝门28%，19%肝内，18%侵及胆囊）进行了分层。
主要研究终点OS
中位随访时间为60个月，ITT分析表明，卡培他滨组和观察组的中位OS分别为51.1个月和36.4个月，两组的OS差异无统计学意义（P=0.097，图1A）。遵循预设方案（per-protocol）分析表明，卡培他滨组和观察组的中位OS分别为53个月和36个月（P=0.028；图1B）。
（A） 意向性治疗人群和（B）遵循方案人群的OS对比
中位无复发生存期
447例患者中，共280例（63%）患者出现疾病复发，其中卡培他滨组有134例（60%），观察组有146例（65%）患者复发。
在意向性治疗分析中，卡培他滨组和观察组的中位无复发生存期分别为24.4个月和17.5个月；两组的复发风险随时间变化存在一定差异，自随机开始的24个月，两组无复发生存的HR为0.75（P=0.033，图2A）；第24~60个月，两组的无复发生存无显著差异（HR=1.48, P=0.21）。
在遵循方案人群中，卡培他滨组和观察组的中位无复发生存期（RFS）分别为25.9个月和17.4个月。
自随机开始的24个月，调整的无复发生存（P=0.0093）；第24~60个月，两组的无复发生存亦无显著差异（P=0.18）。
根据临床因素进行的既定亚组分析结果总结见森林图3。在意向性治疗人群中，卡培他滨的获益主要见于男性（HR=0.70）和分化较差的疾病（HR=0.60）。
次要研究终点安全性
研究仅记录了卡培他滨组的不良事件，并分别记录两个治疗组的严重不良事件。卡培他滨组最常见的3级不良事件为手足综合征（43例，20%）和腹泻（16例，8%）。
卡培他滨组和观察组分别有47例（21%）和22例（10%）患者观察到严重不良事件。卡培他滨组报道的64个严重不良事件中，33个（52%）与治疗相关，其中5个（8%）是卡培他滨导致的心脏事件。卡培他滨组未观察到1例因严重不良事件导致的死亡。
总结
BILCAP研究是全球首个纳入足够样本量、证明辅助治疗可以改善胆管癌患者OS的临床试验，卡培他滨或将成为胆管癌术后辅助的标准方案。这项研究给我们带来如下思考：首先，此项研究是在高加索人中进行的，而卡培他滨在亚洲人胆管癌术后辅助治疗的剂量和疗效，仍需进一步探索。中国作为人口大国，胆管癌患者数量也是最多，有更多的优势来开展相关研究。其次，可以通过进一步的亚组分析和转化研究，筛选出更能从卡培他滨辅助化疗获益的人群，体现出个体化治疗的理念。因此，对于胆管癌术后辅助的临床研究，国人任重而道远，需各单位加强合作，共同推进研究的进展。
此外开展了ACTICCA-1研究，对比吉西他滨+顺铂和单药卡培他滨在BTC辅助治疗中的疗效。该研究目前正在入组中，目标纳入440名患者。入组患者是胆管腺癌，R0/R1切除后未联合其他治疗的患者（允许既往接受化疗患者入组）。主要研究终点为DFS，次要研究终点为OS，安全性，耐受性等，结果尚待公布。该研究和其他一些研究将会进一步确认辅助放化疗在BTC术后中的地位。
参考文献：
Primrose J N, Fox R P, Palmer D H, et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP）: a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study[J/OL]. Lancet Oncology，2019. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30915-X
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