胆管癌(Biliary Tract Cancers, BTCs)比较罕见,分为肝门内胆管癌(IHCC)、肝门外胆管癌(EHCC)和胆囊癌(GBCA),预后极差, 5年总生存率不超过10%。胆管癌发现时仅20%左右的患者可行根治性手术,且大多数患者会出现复发,因此胆管癌术后辅助治疗的相关研究入组难度较大。我们知道对于不可切除胆管癌患者,一线标准治疗方案为顺铂联合吉西他滨,但目前对于可手术切除BTC的辅助化疗方案尚未确立。近期发布在Lancet Oncology杂志的BILCAP研究,发现卡培他滨或可作为辅助化疗用于完全性切除术后的BTC患者。
该研究为一项随机对照、多中心的Ⅲ期研究,由英国的研究团队,在44个肝胆胰中心开展的研究。纳入了447例胆管癌或肌层浸润性胆囊癌患者,都是R0/R1切除的BTC患者,定义为意向性治疗人群。入组患者按1∶1 随机分配至卡培他滨组(n=223)或观察组(n=224)。卡培他滨组患者口服卡培他滨1250mg/m2,每3周为1个周期,第1~14天用药,连用8个周期。其中遵循方案的人群为430例,卡培他滨组和观察组分别为201例和220例。主要研究终点为意向性(ITT)人群的OS,次要研究终点为遵循方案分析的OS,中位无复发生存期,毒性,健康经济学和生活质量。
卡培他滨是一个口服的氟尿嘧啶前体药物,单药或联合用药用于结直肠癌、食管癌、胃癌和胰腺癌均显示出疗效,且耐受性良好,目前已在临床广泛使用。
患者基线特征
中位年龄63岁。ECOG PS评分≤2。279例(62%)为R0切除,207例(46%)淋巴结阴性。在超过80%的生存者中随访至少36个月。患者根据疾病位置(肝外35%,肝门28%,19%肝内,18%侵及胆囊)进行了分层。
主要研究终点OS
中位随访时间为60个月,ITT分析表明,卡培他滨组和观察组的中位OS分别为51.1个月和36.4个月,两组的OS差异无统计学意义(P=0.097,图1A)。遵循预设方案(per-protocol)分析表明,卡培他滨组和观察组的中位OS分别为53个月和36个月(P=0.028;图1B)。
(A) 意向性治疗人群和(B)遵循方案人群的OS对比
中位无复发生存期
447例患者中,共280例(63%)患者出现疾病复发,其中卡培他滨组有134例(60%),观察组有146例(65%)患者复发。
在意向性治疗分析中,卡培他滨组和观察组的中位无复发生存期分别为24.4个月和17.5个月;两组的复发风险随时间变化存在一定差异,自随机开始的24个月,两组无复发生存的HR为0.75(P=0.033,图2A);第24~60个月,两组的无复发生存无显著差异(HR=1.48, P=0.21)。
在遵循方案人群中,卡培他滨组和观察组的中位无复发生存期(RFS)分别为25.9个月和17.4个月。
自随机开始的24个月,调整的无复发生存(P=0.0093);第24~60个月,两组的无复发生存亦无显著差异(P=0.18)。
根据临床因素进行的既定亚组分析结果总结见森林图3。在意向性治疗人群中,卡培他滨的获益主要见于男性(HR=0.70)和分化较差的疾病(HR=0.60)。
次要研究终点安全性
研究仅记录了卡培他滨组的不良事件,并分别记录两个治疗组的严重不良事件。卡培他滨组最常见的3级不良事件为手足综合征(43例,20%)和腹泻(16例,8%)。
卡培他滨组和观察组分别有47例(21%)和22例(10%)患者观察到严重不良事件。卡培他滨组报道的64个严重不良事件中,33个(52%)与治疗相关,其中5个(8%)是卡培他滨导致的心脏事件。卡培他滨组未观察到1例因严重不良事件导致的死亡。
总结
BILCAP研究是全球首个纳入足够样本量、证明辅助治疗可以改善胆管癌患者OS的临床试验,卡培他滨或将成为胆管癌术后辅助的标准方案。这项研究给我们带来如下思考:首先,此项研究是在高加索人中进行的,而卡培他滨在亚洲人胆管癌术后辅助治疗的剂量和疗效,仍需进一步探索。中国作为人口大国,胆管癌患者数量也是最多,有更多的优势来开展相关研究。其次,可以通过进一步的亚组分析和转化研究,筛选出更能从卡培他滨辅助化疗获益的人群,体现出个体化治疗的理念。因此,对于胆管癌术后辅助的临床研究,国人任重而道远,需各单位加强合作,共同推进研究的进展。
此外开展了ACTICCA-1研究,对比吉西他滨+顺铂和单药卡培他滨在BTC辅助治疗中的疗效。该研究目前正在入组中,目标纳入440名患者。入组患者是胆管腺癌,R0/R1切除后未联合其他治疗的患者(允许既往接受化疗患者入组)。主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS,安全性,耐受性等,结果尚待公布。该研究和其他一些研究将会进一步确认辅助放化疗在BTC术后中的地位。
参考文献:
Primrose J N, Fox R P, Palmer D H, et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study[J/OL]. Lancet Oncology,2019. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30915-X
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