免疫治疗会引起独特的不良反应，在使用PD1/PDL1后肿瘤不但没缩小，反而加速增大，称为超进展。一旦出现，预后不良。超进展的原因至今未明，可能与部分基因突变有关。近期，SCI重磅发文，一例K药治疗的患者出现超进展后竟发现转化成小细胞癌类型。难道小细胞转化是超进展的导火线之一？或是，小细胞转化是PD1无效的原因？话不多说，一起看看这个案例。
PDL1高表达肺腺癌患者用K药出现超进展，合并小细胞转化
患者发现肿瘤多发转移，病理确诊为肺腺癌
一66岁男性患者，吸烟史45包/年，出现1个月的颈部和背部疼痛，前往就诊。CT显示右肺尖一35mm的肿块，纵膈和右肺门淋巴结肿大，肝脏和骨多发转移。患者的肿瘤标志物CEA、CYFRA和pro-GRP都处于正常范围。由于气管镜活检不可及肺部肿瘤，因此在肝转移灶进行了穿刺活检，结果显示为腺癌。检查提示不确定的EGFR突变情况、ALK融合阴性。患者被确诊为IV期（cT2aN2M1c）肺腺癌。
上图为患者在治疗前的CT结果：图A为右肺尖病灶，图B为第三胸椎处的转移灶。
上图为患者治疗前腹部CT结果：图A为肝右叶低密度病灶，图B为肝穿刺活检结果提示腺癌。
患者PDL1高表达，在化疗进展后使用K药治疗
2016年12月，患者在一线治疗使用卡铂+培美曲赛+贝伐单抗治疗4个周期，再用卡铂+培美曲赛维持2周期，肺部病灶进展。基于肿瘤的PDL1表达为TPS 90%-100%（高表达），2017年5月患者接受免疫治疗，用PD1单抗K药（pembrolizumab，keytruda）作为二线方案。当时患者的体能ECOG评分值为1，身体状况良好。
不料K药仅用2周期就出现超进展，出现小细胞转化及多个小细胞相关的指标升高
在K药使用2周期后（大约5周后），患者因疲乏及食欲下降前来医院就诊。此时，患者的身体情况大幅下滑，ECOG评分恶化到3分。CT发现纵膈和右肺门淋巴结肿大，右侧胸腔积液和许多新的肝转移灶。经判断，疾病情况与超进展（hyperprogression，HPD）的定义相符合。对胸腔积液进行细胞学检查，显示为小细胞肺癌，免疫组化发现CD56和细胞角蛋白（AE1/AE3）阳性，CGA（嗜铬蛋白）和Syn（突触素）为阴性。另外，NSE（神经特异性烯醇化酶）的水平特别高，为364.6ng/ml，pro-GRP在正常范围。由于免疫组化显示多个与小细胞肺癌相关的标志物都升高，医生怀疑出现小细胞肺癌的病理类型转化。
患者接受小细胞肺癌标准化疗方案，疾病得以缓解，但最终仍敌不过病魔
2017年6月，患者接受小细胞标准化疗方案依托泊苷+卡铂作为三线治疗。患者的体能ECOG评分暂时恢复到1分，见好转。化疗开始4周后，CT显示肺部病灶缩小，肝转移也明显改善，NSE水平降到82.5ng/ml。不过，右肺胸腔积液增加，而低蛋白血症又进一步引起了腹水。患者继续进行了3个周期的依托泊苷+卡铂，疾病进展，随后用了氨柔比星。患者整体情况逐渐恶化，并于2017年11月死亡。
图A为K药第一疗程后观察到疾病进展，图B为K 药治疗5周后出现纵膈淋巴结肿大及数个肝转移灶，图C为针对小细胞肺癌化疗1个月后肺部和肝脏病灶都缩小。
上图为胸腔积液癌细胞的病理结果：图A为Hematoxylin和Eosin染色下显示为小细胞癌，图B为免疫组化染色下CD56阳性。
案例分析
①PDL1高表达用K药治疗出现超进展，组织转化是“元凶”？
本案例患者为PDL1高表达，在确诊为肺腺癌后，在二线使用PD1单抗治疗。2个周期后，判断出现超进展（研究者按RECIST定义：8周内，与治疗前相比，肿瘤生长≥2倍）。其实免疫超进展不少见，不过这个案例在超进展时出现小细胞转化及小细胞相关指标（CD56、NSE）升高，提示肿瘤组织类型转化有可能是K药超进展的原因。当然，还有一种可能是患者本来就是个混合型癌（腺癌与小细胞癌夹杂），第一次活检时因空间异质性只检测到腺癌组织，其实小细胞癌与超进展发生并无任何关系。
②从用药疗效的角度判断，研究者推测初次化疗压制了治疗敏感性癌细胞，却促进耐药细胞群增长，引起超进展
不过，根据用药方案进行治疗性诊断，一线治疗用的是针对肺腺癌的培美曲赛+铂类，用药有效，提示疾病确实为腺癌。而在发现小细胞癌以后，换用小细胞标准方案依托泊苷+铂类，也确实有效，因此小细胞癌是在K药治疗后才出现的可能性更大。研究者认为，一线针对肺腺癌的化疗药在杀伤了对药物敏感的腺癌细胞群后，可能引起对治疗不敏感的残余癌细胞增长（包括小细胞癌），导致K药治疗时也未起效（相比肺腺癌，PD1治疗小细胞癌疗效较差），反而加速进展，预后不理想。
本案例警示我们在使用PD1/PDL1过程中要注意防止超进展及小细胞转化的发生，两者之间是否有直接关系，可能还需要进一步研究认证。不过案例报道却带给我们两个值得深思的问题。
一、小细胞组织转化是EGFR耐药原因，难道也会导致PD1耐药？
二、超进展好发于哪类人群？如何避免和处理？
小编以现有资料对这两个疑问进行深入探讨。
以3篇个案提示小细胞组织转化可能是PD1耐药原因
大家都熟悉EGFR靶向耐药后，肿瘤组织有可能从腺癌转化成小细胞癌，而令人惊讶的是，PD1治疗也有类似的现象，且看个案报道。
①一75岁男性患者，低分化非小细胞肺癌，未发现小细胞癌组织。CEA=17.5ng/ml，SLX=68.2U/ml，pro-GRP=299.4pg/ml，NSE=14.2ng/ml。无EGFR/ALK突变。患者一线使用多西他赛+贝伐单抗治疗，CEA和SLX均降低（3.0ng/ml，32.9U/ml）。化疗2个周期后，患者出现腹痛肠穿孔，医生怀疑为贝伐单抗副作用，遂用PD1单抗O药（nivolumab，opdivo）治疗，3个周期后疾病进展，对胸水进行病理检查结果为小细胞肺癌，右肺肿瘤活检也发现小细胞肺癌，伴有CD56和TTF-1阳性。此时，小细胞相关的标志物也升高（NSE为117.6ng/ml，pro-GRP为5157.5pg/ml），因此确诊为出现小细胞转化，换用氨柔比星治疗。
图A为CT下右肺肿块，图B-D为免疫组化下判断病理类型为非小细胞肺癌。
上图为第二次活检结果，显示恶性细胞弥漫性增殖、破碎的小细胞、细胞质稀少、核染色过度，CD56、Syn和TTF-1检测都为阳性，提示为小细胞类型组织。
②一68岁男性患者，诊为肺鳞癌。免疫组化下AE1/AE3阳性，TTF-1、Napsin A、CK5/6和p63阴性。患者使用K药+卡铂+紫杉醇治疗，4个周期后疾病缓解，患者继续K药单药维持。在使用K药第31周期，疾病复发。惊讶的是，火箭先是CD56阳性、Syn、CG、CAM5.2为阳性，提示为小细胞肺癌。患者接受依托泊苷+卡铂+放疗，疾病稳定。
图A为病理结果提示小细胞病理类型，免疫组化下CAM5.2和Syn阳性（图B），图C所示Ki-67出现在70-80%的肿瘤组织。
③一65岁男性患者，晚期肺腺癌，EGFR/ALK阴性。患者一线使用卡铂+培美曲赛，疾病进展后，患者使用O药治疗。耐药后，活检发现CD56、Syn和CAM5.2阳性，肿瘤转化成小细胞肺癌。患者换用卡铂+依托泊苷，疾病缓解。
上图所示病理检查结果为小细胞肺癌。
以上三个案例都展示了原发非小细胞肺癌在经过PD1治疗耐药后，再次穿刺病理活检时出现小细胞肺癌的转化，说明小细胞转化亦是PD1耐药的原因之一，并且对小细胞肺癌化疗标准方案的治疗有效。因此，临床上不只EGFR耐药，PD1耐药的患者也应该警惕小细胞标志物的变化（如CD56，CGA，Syn，NSE，pro-GRP，TTR-1等），注意是否有病理类型转化的发生，一旦发现应及时更换治疗方案。
接下来再解答第二个问题，关于超进展的预防和处理。
详谈免疫超进展的好发人群及应对方案
目前认为，接受免疫治疗2-3个月内肿瘤的TGR（肿瘤生长速率）或TGK（肿瘤最大直径变化）≥2倍就是出现超进展，发生率在0%-29%左右。
1.免疫药物引起超进展的原因
纵览文献，目前对于免疫药物为什么会引发肿瘤超进展的原因尚未完全清晰。有几种猜测性解释：
（1）我们识别的PD1/PDL1很可能只是我们肿瘤免疫过程中的一种主要分子机制，但是编码免疫修饰因子的基因的突变或多态性可能造就机体复杂的多样化免疫通路，促使超进展的发生；
（2）PD-1/PD-L1抑制剂在某些情况下可能促进肿瘤的增殖。事实上,免疫系统在机体中扮演着双重角色，可能会通过直接(诱导的DNA损伤,自由基的生成)和间接机制(即血管生成和组织重构促进生产的生长因子和炎症引起的基质金属蛋白酶)而导致癌症的发展。
2.如何准确识别可能发生超进展的人群？
在超进展原因尚不明确的情况下，我们只能从临床结局反向总结发生超进展人群的特征，寻找到指向性有害患者特征，从而减少超进展带来的更多的“人为误杀”。归总一下目前总结得出的发生超进展的患者临床特征及基因特征。
①超进展（HPD）人群的临床特征分析：转移病灶数与年龄可能是关键
在NSCLC患者中，肿瘤扩散到2个以上的转移部位认为是HPD的独立预测因子，≥2个转移灶与＜2个转移灶相比，HPD的预测值分别为60% vs 42%（P=0.03）。有趣的是，HPD患者在开始免疫治疗前，新病变的发生率较低，且进展较慢。部分研究发现，HPD患者似乎比无HPD的患者年龄大，Champiat等人表明，65岁以上人群明显发现了HPD趋势，并且预后更差这些患者的PFS都比较短。
②超进展（HPD）人群的基因层面分析：MDM2/MDM4、EGFR、CDKN2A/B等是高危因素
A.K.Singavi等人发表了关于（MDM 2/MDM 4)扩增作为HPD人群预测分子标志物的研究。
该研究选定了机构内的HPD人群，并对其进行NGS测序分析。HPD按以下界定：首次接受免疫治疗后发生进展；肿瘤体积增加>50%；TGR≥2倍。结果发现常见的变异类型为MDM 2/MDM 4（amp-50%），EGFR amp(25%)，染色体11q13上的CCND 1，FGF3，FGF4，FGF19变异（75%），所有HPD患者的肿瘤突变负荷为4~13/Mb。对机构的696例患者进行回顾性分析发现，MDM 2/MDM 4、EGFR和11q13 Amp发生率分别为4%（26例）、4%（26例）和4%（25例）。在发生上述基因变异的70例患者中，10例接受了免疫治疗，MDM 2/MDM 4、EGFR和11q13AMP组中HPD发生率分别为66%（2例）、50%（1例）和43%（3例）。
该研究表明MDM2/MDM4、EGFR和11q13染色体上的基因变异与HPD相关，但作为HPD的预期生物标志物的作用需要在更大的队列中进一步验证。
2019ASCO摘要中一项研究显示，CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变提示与肿瘤使用免疫治疗后超进展高度相关（摘要号e20628）。
另外，Shumei Kato等人综合六个案例分析发现EGFR、MDM2、MDM4患者容易发生HPD。
共分析了155名肿瘤患者，主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。经过分析发现，在这155名患者中，有5位患者具有MDM2扩增，4位患者爆发进展；10位患者具有EGFR基因异常，其中2位患者肿瘤爆发进展，分别增大53.6%和125%。
3.免疫超进展的临床警示及意义
1. 超进展可明显缩短生存期，案例所示患者1个月左右就死亡，必须引起重视。初步探索的临床好发人群包括有特定基因异常如EGFR、MDM2/MDM4、CKNK2A/2B、染色体11q13异常的患者，以及高风险的高龄、有多发转移灶（≥2个）人群。这些患者首先推荐接受相应化疗或靶向治疗，若使用免疫治疗，应紧密复查及随访。对于快速进展的多发病灶患者，可通过局部治疗或化疗控制后再应用免疫，降低超进展风险。
2.在使用免疫治疗时出现影像学下病灶为增大，也要排除假性进展（可以继续从免疫治疗获益）的可能，应该结合患者的体感、症状是否加重，或在有必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实性进展，从而判断下一步用药。也可及时采用联合其他治疗的方法来减少误判带来的无法挽回的病情恶化程度。
3.一旦确认超进展，首先必须停止免疫治疗，用糖皮质激素积极处理，同时给予其他对症辅助治疗，维持患者基本生命体征，重者可用免疫抑制剂。情况稳定时，可考虑其他抗肿瘤方案治疗。
分割线
PD1/PDL1是一种新型药物，如何用到敲到好处还需大量的临床摸索。不过，超进展这种免疫治疗的油的现象要尽量避免，勿将“良药”变“毒药”。
参考文献：
1.2https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/merck-and-eisai-receive-third-breakthrough-therapy-designation-fda-keytruda-pe
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