患者是一位57岁的中年男性,具有20多年的吸烟史。
2013年3月
2016年3月
图1:培美曲赛/顺铂+培美维持阶段
2016年9月
2017年4月
图2 克唑-劳拉阶段
目前对于ROS1融合阳性的肺癌患者,NCCN一线推荐的是克唑替尼的治疗,PFS时间维持在19.2个月左右。该患者出现耐药时间较早,考虑可能存在肿瘤异质性及后线用药的可能。
与其他基因相似,在维持一段病情稳定后,ROS1融合的患者也会出现突变,目前随着基因检测技术的提高,对于ROS1耐药的原因的研究已经获得了较多的成绩。与ALK类似,ROS1的耐药往往是由于激酶区发生了二次继发突变,导致药物不能有效结合。在这种情况下,二代、三代的不同结构造型的药物就能巧妙的躲开耐药壁垒。
关于ROS1激酶结构域的突变,最常见的有G2032R、D2033N、L2155S、S1986Y/F和L2026M。G2032R突变出现在CD74-ROS1融合患者,G2032R突变导致ROS1激酶结构域2032号密码子的甘氨酸被精氨酸取代,通过对药物结合的空间干扰导致对ROS1抑制剂的耐药性。D2033N突变出现在CD74-ROS1融合患者,ROS1激酶结构域2032号密码子的天冬氨酸变成天冬酰胺。L2155S突变出现在SLC34A2-ROS1融合患者,通过蛋白功能障碍导致克唑替尼的耐药。S1986Y/F突变出现在EZR-ROS1融合患者,1986号密码子被酪氨酸(S1986Y)或苯丙氨酸(S1986F)取代,阻断酶活性,促进激酶活性。L2026M突变是ROS1的守门基因突变,2026号密码子的亮氨酸被蛋氨酸取代,该突变会对克唑替尼耐药,但是对色瑞替尼治疗敏感。针对5种耐药突变的靶向药,如下图所示:
不难看到,这其中,劳拉替尼的身影基本覆盖绝大多数继发耐药位点。劳拉替尼,目前国内尚未上市,但已名扬全球,是三代ALK/ROS1的靶向药。在ALK中是绝对的保底型大哥,在ROS1依然扮演这样的角色。
2018WCLC大会上,有科学家对劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的临床数据做了报告,证实了劳拉替尼对ROS1“高效”、“保底”的特点,尤其还有它对脑转移的控制情况。
试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者和34例接受过克唑替尼治疗的患者。劳拉替尼的“高效”体现在对未接受克唑替尼治疗的患者上, ORR达到61.5%,1例患者CR,7例患者PR,中位PFS为21个月。在此队列研究劳拉替尼对脑转移的控制情况,发现颅内有效率为66.7%,效果还是不错的。
劳拉替尼如何后线“保底”,且看对经克唑替尼治疗的ROS1+患者的疗效,ORR为26.5%,中位PFS为8.5个月。令人惊讶的是,在经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中,颅内有效率达到52.6%
ROS1的患者朋友有劳拉替尼在手,可以基本无忧的正常生活。但该药尚未国内上市,即使国外购买,也肯定会非常昂贵,根本不适合我们普通百姓的情况。嗯,针对这种情况,我们找药宝典为大家对接了香港地区的同情用药项目。该项目多年流行与国外,即对于特别需要某种新药但又没有办法获取(比如无法参加临床试验、没有经济能力)的患者朋友,进行特情特办,申领免费药物使用。此次项目涵盖多种药物:ROS1的劳拉替尼、NTRK的恩曲替尼、EGFR的达克替尼、BRCA的他唑帕尼。目前已经有多位患者成功领取,有需要的患者不要错过机会,其实世界有很多援助方式,你欠缺的是消息来源!
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