每周四上午臧教授都会在上海长征医院举办义诊
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义诊为面对面诊断，需要患者及家属（或家属）前往上海长征医院。填表后有工作人员和您电话预约时间，确定后取消或更改请务必提前联系2天联系工作人员，如若无理由无通知取消预约可能会影响您今后的义诊活动报名。
参与义诊的患者来自于全国各地，病情各异，治疗及用药方案各有章程。不同癌种对应的标准治疗方案治疗后，对依旧长大的肿瘤束手无策，耐药成为不变的话题。骨转在很多不同的癌种中也是频频出现，但义诊中却发现大家对治疗骨转移的药物的应用却是随心而用。癌细胞转移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。最终形成“骨头被癌细胞吃掉了！”。义诊现场着实产生了很多精彩的案例，后面会为大家陆续呈现。
今天为大家分享的是一例胃癌肝转移的患者在使用神经内分泌癌的标准方案后，病灶不但没有缓解反而增大。在既往使用针对腺癌的标准治疗方案后，患者的原发病灶有所减小。但是不久患者出现肝转移再次复发，经过抗血管联合化疗以及免疫联合抗血管和化疗治疗后，肝脏病灶依旧不断增大。
患者基本病情
患者，男，高先生，56岁，神经内分泌癌，G3期，为二型糖尿病患者，并伴有冠心病支架植入。患者因无明显原因出现恶心，呕吐恶黑色血液2次，黑便2次，胃镜下发现胃体大弯后壁见一巨大溃疡，病理考虑为腺癌。
既往治疗：
2017年11月28日在301医院进行腹镜辅助根治术， 切除部分胃组织，小弯长8cm,大弯长12cm, 上切缘周径14CM,大弯后壁粘膜见一溃疡型肿物4x3x2 cm，累计胃壁全层。诊断为神经内分泌癌，G3期。
术后一个月CT发现肝转移，进行化疗，化疗方案为：顺铂+依托泊苷，两个疗程后发现肿瘤长大。
2018年2月7日更换化疗方案为紫杉醇+奥沙利铂+卡培他滨。效果非常好，2018年7月6日CT已经看不到转移癌。
2018年11月复查发现肝上有占位，继续化疗，用药 伊利替康+替吉奥 口服+恩度，4个疗程后效果不好，继续长大。较大为3.9cm。
2019年1月8日开始替换白蛋白紫杉醇+雷替曲塞+卡培他滨+口服安罗替尼。4疗程后，CT显示变大至4cm, 于是在此基础上又加国产PD1 信迪利单抗，4个疗程后增长为4.6cm。
患者本次会诊诉求：想要知道下一个阶段的治疗意见。
臧教授首先仔细查阅患者提交的病历资料，期间患者自述其肿瘤确诊的时间，治疗过程等。充分了解患者的病情后，臧教授分了4个点对患者进行沟通。
1. 重新穿刺核实肝脏病灶，通过病理会诊，再次确诊肝脏病灶的癌细胞来源。
原因是:
患者既往的治疗方案中，使用针对腺癌的标准治疗方案后，患者的病灶有所减小，而使用对神经内分泌癌的标准方案后，病灶不但没有缓解反而增大。所以需要行病理活检再次确诊。
其次，胃肠肿瘤患者会出现腺神经内分泌混合癌的情况，所以该患者2017年确诊的神经内分泌癌只是代表取材部位的肿瘤内癌细胞的特征，并不代表该患者体内就只有神经内分泌癌细胞而无其他腺癌细胞。
2. 穿刺后的样本可行基因检测，看是否有靶向或者免疫药物治疗的机会。
针对腺癌，可通过基因检测发现是否有HER2突变。卫健委《胃癌诊疗规范》和《CSCO胃癌诊疗指南》均推荐，所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例在治疗前均需进行HER2检测，推荐证据为ⅠA类。
胃癌具有高度的异质性，原发灶与复发灶和转移灶之间，生物学行为可能并不相同，即使该患者原发灶HER2检测为阴性，复发或转移时，HER2也会转为阳性。所以还是很有必要做下HER2的基因检测。
ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗对HER2阳性胃癌患者的一线治疗地位，该研究中曲妥珠单抗与顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨联合较单纯化疗显著改善总生存（13.8个月vs 11个月）。
此外也可以通过基因检测去发现与免疫治疗相关的标志物，比如MSI-H，或者EB病毒等。
Seung Tae Kim等在Nature Medicine发表的一项II期临床研究，旨在系统阐示对PD-1单抗敏感的晚期胃癌患者的分子特征，该研究是一项前瞻II期单臂临床试验，共纳入61例韩国转移或复发性的胃或胃食管交界处腺癌患者，既往接受至少1线化疗（含铂和5-氟尿嘧啶）后进展。共有6名（9.8%）患者明确为EB病毒（EBV）（+），7名患者明确为MSI-H型胃癌。患者接受Pembrolizumab 200mg 静脉注射30分钟，每3周1次，直到疾病进展、出现不可接受毒性，或用药超过24个月。每6周进行疗效评价。
中位随访时间16.2个月，3人完全缓解（CR），12人部分缓解（PR），20人疾病稳定，总体客观有效率24.6%，疾病控制率57.4%。3名CR患者疗效持续均超过6个月。12名PR患者中，8例肿瘤负荷缩小超过50%。中位疗效持续时间为7.2个月。
7名MSI-H的患者，6人有效（3例CR，3例PR），有效率87.5%。
所有6名EBV（+）患者均取得PR，有效率100%，疗效持续时间达到8.5个月，并且其中5名患者没有携带大量肿瘤突变负荷，提示EBV（+）胃癌与MSI-H胃癌具有完全不同的特点，两类患者人群基本没有重合。
EBV（+）胃癌常常携带中-低突变负荷、PD-L1高表达，而MSI-H的患者具有高突变负荷、PD-L1高表达的特点。EBV状态是独立于MSI状态和肿瘤突变负荷，能够额外筛选出一组免疫治疗获益人群的分子标记物。
3. 病理会诊后如果仍旧是神经内分泌癌，可采用小细胞神经内分泌癌的挽救治疗，奥拉帕利联合替莫唑胺，双口服，病理会诊后如果是其他癌种，则按照对应癌种的治疗方案进行治疗。
4. 因患者已经预约下周二的介入治疗，所以患者咨询穿刺应该是介入前还是介入后?
臧教授建议先穿刺取出新鲜组织进行病理会诊，然后再介入治疗。因为如果先做介入，会影响肿瘤的血供，肿瘤必然缩小，所以介入可以往后推，再行TACE或者RFA等。
该患者最后决定在针对肝脏肿瘤介入治疗之前进行病理活检通过病理会诊再针对治疗。
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