ALK耐药怎么办？不愁，3代/4代药物正崛起！

国内已经有多个ALK第一代及第二代靶向药上市，包括克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼。然而，1/2代ALK-TKI治疗终究难逃耐药魔爪。所幸，不少三代药、四代药已经在积极研发，国内也有三代ALK-TKI进入临床研究阶段，一起来看看。

一

三代药劳拉替尼在香港上市

今年2月份，第三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib，商品名：解码乐）终于在香港正式商业上市，获批用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展；或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。

二

四代药瑞波替尼进入研发

TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂。研究显示，相比于一代的克唑替尼，TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。

三

国产三代ALK抑制剂CT-3505进入临床试验

首药控股研发了高效低毒的三代ALK抑制剂CT-3505对一代和二代药物关键的耐药突变（L1196M，G1202R等）具有非常好的活性，能透过血脑屏障，有望显著延缓肿瘤脑转移。具有可以临床联合用药的优势。CT-3505在动物体内的安全性好，没有遗传毒性。

目前，该药已经在国内开展了临床试验，想报名的患者可以在文末点击“阅读原文”进行填表报名

一

试验标题

三代ALK抑制剂CT-3505的I期临床

二

适应症

ALK阳性非小细胞肺癌患者

三

试验目的

主要目的：评价CT-3505胶囊在ALK阳性非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性及II期临床试验推荐剂量

次要目的：评价CT-3505胶囊单剂量和连续服药的PK特征；初步评价CT-3505胶囊对ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床有效性

四

试验分组

名称

试验药

三代ALK抑制剂CT-3505

对照药

无

五

入选标准

1、年龄：年龄≥18周岁

2、性别：男女不限。

3、ECOG PS评分为 0～1分。

4、预计生存期不少于12周。

5、根据RECIST V1.1（附录16.2），受试者至少存在一个既往未经过局部治疗的可测量病灶[接受经局部治疗后出现明确疾病进展的可测量病灶；不接受仅骨转移作为可测量病灶]。

6、剂量爬坡阶段入组经组织学或细胞学确诊的ALK阳性非小细胞肺癌患者；剂量扩展阶段入组经过1种或2种ALK抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者。

7、病理报告的要求：接受既往FISH、VentanaIHC和RT-PCR的ALK阳性报告，并尽可能提供组织进行ALK阳性复测。若无既往报告，必须提供组织进行ALK FISH、Ventana IHC或RT-PCR检测。

8、无脑转移，或无症状且不需要临床干预的脑转移患者，或治疗后稳定超过4周的脑转移患者。

9、患者必须具有充分的肝肾和骨髓功能

任何与既往抗肿瘤治疗相关的毒性必须已经恢复至≤1级（脱发除外）。

10、所有育龄女性首次服用研究药物前7天内的血清妊娠试验必须为阴性，且具有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究期间和最后一次使用试验药物后至少3个月内保持禁欲或采取避孕措施。

11、患者同意并有能力按照本方案要求进行访视、接受治疗和观察，书面签署知情同意书。 

七

排除标准

1、首次给药前3个月内有以下情况者：

2、脑血管意外/卒中、心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分类≥ II类）、二度或三度房室传导阻滞（除非有起搏器）或任何房室传导阻滞伴PR间期>220 msec；或任何等级未控制的心房纤维颤动；

ECG检查发现QTcF男性> 450 msec，女性>470 msec，或先天性长QT综合征；

3、≥3级的外周神经疾病（CTCAE5.0版）；

4、有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史需要长期使用类固醇激素或其他免疫抑制剂的患者；

5、既往间质性肺病史、药物性间质性肺病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎史，或任何临床上活动性间质性肺病的迹象；

6、胃肠道功能障碍或有可能会影响药物吸收的胃肠道疾病（例如CTCAE ≥2级的溃疡性疾病、不能控制的恶心、呕吐、腹泻或不良吸收综合症）；

7、正接受任何抗凝剂治疗、有出血倾向或有凝血障碍的患者；

8、活动性肝炎（乙肝：HBcAb阳性且HBV-DNA≥1000IU/ml；丙肝：HCV抗体阳性且HCV-RNA≥1000IU/ml）、HIV抗体阳性；梅毒螺旋抗体阳性；

八

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