PD1/PDL1这几年风靡全球的抗癌新疗法。虽然免疫治疗突破了许多化疗与靶向的疗效局限，但是，再好的药物，也逃不开耐药魔爪。对于新兴的免疫疗法，耐药后处理更是棘手，许多病友担心，一旦PD1/PDL1耐药后就只能转归化疗。近期，Clinical Lung Cancer发表了真实世界中TBP（treatment beyond progression，免疫治疗进展后继续使用））的4千多例大样本研究，为免疫耐药提供“别着急换药”的治疗思路，一起来看看。
研究分析
研究设计
这一回顾性、观察性、多中心的分析评估了来自美国电子健康记录数据中在2018.10.1之前接受免疫治疗并且疾病进展（rwP）的真实世界NSCLC（非小细胞肺癌）患者，治疗药物包括PD1/PDL1单抗O药nivolumab，K药pembrolizumab，或T药atezolizumab。研究终止时间为2019.3.31。主要目标是比较在rwP后≤30天终止免疫治疗的患者(非TBP)与>30天后停止免疫治疗（TBP）的总生存率(OS)之比。纳入患者的诊断确认在2011年1月1日至2018年10月1日之间，并在2011年1月1日或之后至少两次EHR记录的临床随访。另外也对第一次rwP事件后仍进行了60天以上免疫治疗的患者与在该点之前就停止治疗的患者进行了OS方面的灵敏度分析对比。
纳入人群
TBP组和非TBP组的基线特征具有可比性。纳入人群中，TBP组和非TBP组大部分都为晚期患者，分别在60%左右。少数患者有EGFR/ALK突变。大部分患者在二线及以上接受免疫治疗药物（63.1%-66.4%）。
研究结果
总体上，共对4223例患者进行了分析，非TBP组患者和TBP组患者分别为2555例（60.5%)和1668例(39.5%）。非TBP和TBP患者的中位治疗时间分别为2.8个月和9.1个月。
与非TBP相比，TBP患者有更长的未调整OS（11.5对5.1个月，对数秩<0.001）。在调整患者临床相关特征后，TBP的OS获益持续存在(HR：0.69，p<0.001)。这意味着，相比立即停药的患者，免疫药物进展后再继续使用一段时间还能带来生存获益，降低了31%的死亡风险。两组治疗持续时间为9.1个月(95% CI: 8.5, 9.7) vs 2.8个月 (95% CI: 2.8, 3.0)。
另外，亚组分析发现，与TBP患者相比，非TBP组中的患者EGFR突变阳性的检出比例较高，(8.3%对5.3%，p=0.002)。这不排除免疫治疗容易引起EGFR突变患者超进展，继而患者快速更换治疗方案。
将免疫继续用TBP组的阈值延长到60天（TBP为患者进展后继续用PD1＞60天，非TBP为≤60天内停药），TBP组同样带来OS获益，中位OS时间较长 (11.5 个月 [95% CI: 10.5, 12.4] vs 7.5 个月[95% CI: 7.1, 7.9]; p<0.001) 。多变量分析进行调整基线人群特征，特别是免疫治疗开始时的年龄，初步诊断的阶段，和免疫治疗开始时的ECOG表现状态，以及包含PD-L1状态的单独模型后，这些结果也一致。
研究结论
以上研究显示，免疫治疗进展后继续用，可以带来生存获益。因此，临床上在决策用药时，除了根据影像学结果外，还要结合患者初次对PD1/PDL1的反应、肿瘤是否快速进展等，来判断是否立即换药。对于无症状性、寡转移（转移灶≤3/5）的患者，可以考虑继续用。另外，在PD1/PDL1耐药初期，也可以考虑配合上局部治疗进行局部转移的加强治疗。这项真实世界大样本研究带给了我们免疫治疗进展时继续用的启发，提示立即更换下一种治疗方案并不能带来生存获益。
还有其他关于免疫进站后继续用的研究，在PD1耐药后配合上局部治疗，疗效居然不错，一起来看看。
另一研究
PD1+局部治疗
纳入人群：接受K/O药肺癌患者，多为后线治疗
这项回顾性研究通过药房记录，鉴定了2015年2月至2017年6月期间所有在Davidoff癌症中心连续接受O药纳武单抗OPDIVO或K药帕博利珠单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者。接受化疗+ICI或CTLA4-PD1抑制组合治疗的患者被排除在外。共纳入了207例患者。
患者被分为两组：接受“经典”TBP治疗的患者，在进展过程中继续使用PD1单抗治疗，而不添加其他治疗；以及在进展中继续进行PD1单抗治疗，同时在活动部位增加放疗或手术。所有患者在治疗开始前至少1个月进行了基本的影像学评估。
研究结果：PD1耐药后继续用部分疗效持久
接受免疫治疗的总人群中位PFS（无进展生存期）为4.5个月，中位OS（总生存期）为22.6个月，ORR（客观缓解率）为26%，中位DOR（缓解持续时间）为22个月。接受TBP未联合其他方案的患者，最佳疾病控制率（31%）低于总人群（58%，P=0.008）。PD1进展后接受局部治疗+继续用免疫药物的患者，最佳临床获益率更高（92%，无显著差异，P=0.17）。
免疫进展后继续用，未联合其他治疗方案，临床也能有获益率35%！
共有35例患者（17%）在免疫治疗进展后继续使用原药物治疗，未加入其他新的治疗方式。其中，28例接受O药及7例接受K药。这些患者的临床获益率达到35%（12/35），包括6例PR（部分缓解）和6例SD（疾病稳定）。这35例患者PD1治疗后首次进展到二次进展的中位无进展时间为2.7个月，其中8例在继续用免疫治疗后超过6个月未出现进展。
PD1进展后，先配合局部治疗（如放疗），再继续用免疫，效果佳！
有9例患者在免疫治疗首次进展后，针对局部寡转移病灶进行了放疗，并在放疗后继续使用免疫药物。放疗的时间为进展后的1至2个月。其中有4例患者在放疗后展现了持久的疗效（8至21个月内都未出现进展），随后继续了PD1单抗。
TBP的原因分析：局部治疗及既往PD1治疗有效者，可尝试继续用PD1
研究者分析了病历记录中医生使用TBP的原因，发现接受TBP治疗的原因很多，包括25例患者既往对PD1治疗有效，10例有混合性的方疗疗效，11例接受联合治疗（9例联合放疗，1例手术，1例动脉栓塞），1例拒绝化疗，最后1例因无其他治疗选择而倾向支持治疗。
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