一
奥希替尼160mg挑战EGFR难治突变20ins,疾病控制率85%
研究代号ECOG-ACRIN 5162,是一项采用奥希替尼160mg治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者的一个II期研究。
EGFR外显子20插入突变的患者,占4%-10%的EGFR突变的非小细胞肺癌患者。但该突变堪称“最难治”的EGFR突变,靶向治疗效果很一般,一代,二代EGFR TKI均已折戟。该研究通过药物加量的形式探求奥希替尼160mg对于EGFR20ins的临床疗效。
确认的晚期EGFR20ins突变的非小细胞肺癌患者每日用奥希替尼160mg治疗直到疾病进展。患者至少需要一种前线治疗;具有稳定、无症状的脑转移也被允许入组。
在2018年4月到2019年7月之间,21个患者登记参与研究。截止到20年1月21日,6例患者继续治疗。在20例合格的患者,最佳的反应为4例患者达到疾病部分缓解PR,1例患者达到疾病完全缓解CR,确认的疾病客观缓解率ORR为25%,12例(60%)患者疾病稳定,疾病控制率达到85%。中位PFS为9.7个月,中位反应时间为5.7个月。不良反应方面:观察到的多于1例的3级的治疗相关的不良反应有:2例患者贫血,2例患者贫血,2例患者延长了QT间期,1例患者出现4级的呼吸衰竭,没有5级的不良反应。1例患者由于3级的不良反应贫血而停止治疗。
奥希替尼160mg每日耐受性良好,并且在EGFR20ins突变患者中展示了临床活性,反应率为25%,疾病控制率为85%,中位PFS为9.7个月。
总结:目前,针对EGFR20ins的药物报道不断,汇表于下。可以看到,TAK-788的数据整体是最优的(奥希替尼80mg组入组患者较少,暂不适合比较),ORR可以达到43%。不过目前该药还未上市,使用较难。而从药物可及性来说,奥希替尼的加量使用,为患者赢得了25%的有效率和9.7个月PFS,还是比较优秀的。
二
BLOOM研究:奥希替尼160mg治疗脑膜转移患者,颅内有效率62%!
奥希替尼160mg加量使用除了在20ins外,在极其难治的脑膜转移上也具有经典的使用。相较脑实质的病灶独立明显的特色,脑膜转移往往弥漫广泛、隐匿发现晚、药物疗效差,连一向局控能力很好的放疗也力不从心,生存时间3-10个月。因此,对于具有脑膜转移的患者的治疗常规的药物是不足够的。本研究通过TKI加量方式尝试解决难题。
本研究(BLOOM 研究)是一项 I 期多中心开放标签临床研究,旨在评估第三代 EGFR-TKI 奥希替尼治疗既往 EGFR-TKI 治疗失败且合并软脑膜转移的晚期非小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性、OS、神经功能、血液及脑脊液中奥希替尼及其代谢产物的 PK、脑脊液中 EGFR 敏感突变的拷贝数和安全性。
纳入 18 岁以上、组织或细胞学确认为 NSCLC、明确有 19del 或 L858R 突变、脑脊液细胞学检查明确软脑膜转移、至少有 1 个可测量的软脑膜转移病灶(MRI)、既往 EGFR-TKI 治疗失败、ECOG 评分 0-2 分的患者。口服奥希替尼 160mg 每日一次,研究终点包括:ORR、DoR、PFS、OS、PK 和安全性。可测量病灶的标准参考 RECIST 1.1 标准,LM 的诊断标准参考 RANO-LM 影像学标准。
共纳入 41 例患者,LM ORR=62%(95% CI 45%-78%),DoR=15.2 个月(95% CI 7.5 个月-17.5 个月),中位 PFS=8.6 个月(95% CI 5.4 个月-13.7 个月,成熟度 78%),中位 OS=11 个月(95% CI 8.0 个月-18 个月,成熟度 68%),28%(11/40)的患者确认脑脊液肿瘤细胞已经完全清除,57%(12/21)基线异常的患者有神经功能的改善,安全性和 PK 与奥希替尼其他研究相一致。
独立盲态中心评估:LM ORR=62%(95% CI 45%-78%)
中位 PFS=8.6 个月(95% CI 5.4 个月-13.7 个月,成熟度 78%),中位 OS=11 个月(95% CI 8.0 个月-18 个月,成熟度 68%)
神经系统评估:正常的患者比例增高,轻度、中度和重度患者的比例下降。
不良反应方面:所有患者都至少有一项不良反应,66%患者出现大于3级的不良反应,24%的患者有可能与奥希替尼治疗相关的不良反应。22%的患者因不良反应停止治疗,12%患者因不良反应药物减量。51%患者有严重不良反应。常见的不良反应包括:皮疹和痤疮,腹泻,恶心,皮肤干燥,甲沟炎,头疼,食欲降低,头晕等。
奥希替尼 160mg 治疗 EGFR 突变阳性且合并软脑膜转移的 NSCLC 患者显示出非常有前景的疗效,同时双倍剂量的奥希替尼安全性良好,不良反应可控。
重病要重治,攻坚需加量!以此奥希替尼加量的临床应用为大家提供治疗思路。当然,民间既往有通过TKI脉冲或加量方式解决靶向耐药的思路,有一定的疗效,但维持时间并不久。因此也有患者朋友也有采用奥希替尼加量方式来处理耐药发生。根据药物剂量与疗效的线性关系,具有一定的理论基础,但缺乏临床验证,且毒副反应需十分注意。点滴进步,助力抗癌!
参考文献:
1.2020ASCO
2.J Clin Oncol. 2019 Dec 6:JCO1900457.
doi: 10.1200/JCO.19.00457. [Epub ahead of print]
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