前 言
中国是胃癌发生大国，其中20%的患者有HER2异常激活。目前曲妥珠单抗已经获批用于HER2阳性转移性胃食管癌腺癌的一线治疗，在ToGA研究中，一线使用曲妥珠单抗联合化疗的总生存期（OS）为13.8个月，客观缓解率（ORR）为47%，但相较于无基因突变的患者使用化疗方案OS可达18.8个月的疗效来说，该方案并不能让人满意，因此研究者们一直在探索新的治疗方案。
近日，国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）（IF：59.102）再爆胃食管癌一线HER2治疗新方案——K药（派姆单抗）+曲妥珠单抗联合化疗的II期临床试验结果：mOS达 27.3 个月、DCR达100%，成为了目前HER2阳性晚期胃、胃食管连接部和食管鳞癌一线治疗的最佳治疗数据，无疑给还在苦苦挣扎的HER2阳性胃食管癌患者，注入一剂强心针！
K药+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性mOS达 27.3 个月，DCR达100%
临床前研究显示，抗PD-1单抗联合抗HER2治疗存在协同作用机制，曲妥珠单抗可以刺激HER2特异性的T细胞反应，增加肿瘤细胞的PD-L1表达；而抗PD-1单抗可以增强曲妥珠单抗的T细胞特异性免疫。联合奥沙利铂治疗可以进一步激活树突状细胞。
该研究是一项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）发起的单中心、开放、非随机、单臂的II期临床试验，旨在评估K药（派姆单抗）、曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性的转移性胃食管(胃、食管或胃食管结合部)癌患者的安全性和活性。共纳入37名患者，其中84%的患者HER2表达阳性，ECOG评分为0、1或 2。
其中25名患者在第1个周期，静脉注射的K药（200 mg，30 min内，q3w）联合曲妥珠单抗（8 mg/kg，90 min内，q3w）。第2个周期开始，患者第一天静脉注射奥沙利铂（130 mg/m2）或顺铂（80 mg/m2）联合卡培他滨（口服，850 mg/m2，bid，持续2周，停药1周）或5-氟尿嘧啶（第1-5天每天静脉注射，800 mg/m2)，同时静脉注射的K药（200 mg，30 min内，q3w）和曲妥珠单抗（6 mg/kg，90 min内，q3w）。
其余12名患者第一天静脉注射奥沙利铂（130 mg/m2）或顺铂（80 mg/m2）联合卡培他滨（口服，850 mg/m2，bid，持续2周，停药1周）或5-氟尿嘧啶（第1-5天每天静脉注射，800 mg/m2)，同时静脉注射的K药（200 mg，30 min内，q3w）和曲妥珠单抗（6 mg/kg，90 min内，q3w）。
该试验的主要研究终点是6个月无进展生存期率（PFS），次要终点包括安全性、耐受性、客观反应率（ORR）；疾病控制率（DCR）、中位生存期（OS）和12个月OS率。
试验结果：
1、6个月PFS率：75% (95% CI 63–91)， mPFS：13个月(95% CI 8.6– NR)
2、mOS： 27.3 个月 (95% CI 18·8–NR), 且12个月的OS率为80% (95% CI 68–95%).
3、DCR：100%，其中根据RECIST 1.1标准，35名患者的肿瘤消退范围从–20%到–100%
4、ORR：91%（95%CI 78–97)，在35名患者中，6名(17%)患者实现了完全反应（CR），26名(74%)患者实现了部分反应（PR）
5、mDOR：9.4 个月(95% CI 4.2 -NR)
6、中位反应时间：2个月 (IQR 1·9–4·0)
7、PFS和基因之间的相关性
相较于HER2 野生型，HER2扩增型患者在PFS上获益更多；
ctDNA中HER2扩增/高表达相较于低表达的患者在PFS上获益更多；
野生型RTK/RAS途径相较于突变型患者在PFS上获益更多
而患者的活检样本二代基因测序、免疫组化检查等结果显示，PD-L1表达水平、TP53等基因突变情况、肿瘤突变负荷（TMB）等指标，都没有体现与疗效的相关性。
8、不良反应可耐受
最常见的3级或4级不良事件为淋巴细胞减少、电解质减少和贫血。
对于难治性HER2阳性的胃食管癌患者，该三联方案疗效显著， 其方案中的K药也分别获批：
单药≥二线治疗PD-L1 CPS≥10的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者（ESCC）
2.单药三线治疗PD-L1阳性的转移性胃食管腺癌。
由衷期待该试验的进一步III期研究成果，为HER2阳性胃食管癌患者早日带来属于他们的春天！
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