8月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，罗氏（Roche）旗下靶向T淋巴细胞TIGIT靶点的单抗Tiragolumab获批临床试验默示许可，拟开发适应症为：与阿替利珠单抗联合治疗不可切除的局部晚期复发性或转移性食管鳞癌。该靶点于今年4月份AACR正式面世、6月份ASCO公布惊艳数据结果并申请中国临床、事隔2月后快速开启国内临床研究，以迅雷之势在免疫百舸争流的探索局面下挣得一片天地。在免疫单药疗效有限的1.0时代、化免联合增效毒性亦大增的2.0时代后，正式开启了TIGIT单抗+PDL1单抗双检查点免疫抑制剂联合的高效低毒3.0时代。该药在全球目前已经进入III期临床研究，此次首次在国内获批，将使国内患者直接受益，加速该治疗模式在中国落地。一起来看一下这种治疗模式到底有什么神秘之处。
截图来源：CDE官网
01
TIGIT与PDL1，相似机理，协同增敏
Tiragolumab是罗氏开发的一款TIGIT全人源化单克隆抗体。TIGIT是一种抑制性受体，在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达，它通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。TIGIT 作为免疫检查点抑制剂，主要在T细胞和NK细胞表面表达，在它们的激活和成熟过程中起重要作用。TIGIT 在肿瘤免疫抑制中的作用和 PD-1/PD-L1 类似。研究显示，Tiragolumab可以用于抑制TIGIT的活性，并在已开展的临床试验中表现出一致的安全性和耐受性。但是单药的TGIT单抗疗效一般，但在与PDL1联合的尝试下，表现出协同增敏的放大疗效，获得出人意料的疗效！
TIGIT和PD1在T细胞和NK细胞上共表达。在临床前CT26结直肠癌动物模型中，TIGIT单抗和PDL1单抗可以显著的提高抑瘤响应，延长荷瘤鼠生存期。
02
ASCO曝经验数据，TIGIT+PDL1，肺癌有效率翻倍！毒性未增！
此次2020ASCO，罗氏就公布了TIGIT和阿替利珠单抗的一线联合治疗PDL1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）数据。截止2019年12月，135例患者被随机分组，分别接受联合治疗或阿替利珠单抗的单纯治疗。
结果显示，联合组的ORR明显优于单药组（31.3% vs 16.2%），相较于阿替丽珠单抗，联合组ORR翻倍！中位PFS也获得明显延长，为5.64vs 3.9个月。更为有意义的是，联合组的毒性并未明显增加，两组3级及以上TRAE（治疗相关不良反应）发生率为48% vs 44%。
但是令人惋惜的是，该免免联合的疗效受PDL1的表达影响。在PDL1≥50%的患者群中，PFS下调了70%的进展风险。而在PDL1<50%的患者群，PFS无统计学差异。提示TIGIT+阿替丽珠单抗的最佳获益人群是PDL1≥50%的患者。
03
TIGIT+PDL1，全球五大癌种十余个项目正在开展！肺癌一线3期进展迅速
根据Clinicaltrials.gov网站，Tiragolumab目前正在开展11项临床试验，分别针对非小细胞肺癌（3期在研）、小细胞肺癌（3期在研）、胃腺癌、胃食管交界癌、食管癌（Ib/II期在研）和胰腺腺癌（Ib/II期在研）等。Tiragolumab是目前全球研发进展最快的 TIGIT 抑制剂。
泛癌种布局 Tiragolumab不失免疫风范
根据公开信息，截至目前，Tiragolumab已经相继启动IV期非小细胞肺癌一线，广泛期小细胞肺癌一线，III非小细胞肺癌巩固治疗，宫颈癌共计4项重磅临床试验，均值得特别关注。其中，最新登记临床试验头对头PK度伐利尤单抗优势适应症，罗氏这座“摩天大楼”是否可以平地而起，静观进展。
04
国内外争相布局 TIGIT单抗引领新一轮免疫热潮
目前，全球有多家跨国药企在这一靶点领域有管线布局。Clinicaltrials.gov网站信息显示，已经有多项登记的临床试验在评估TIGIT抗体单药或与其它的药物联合用药在多种癌症中的疗效，涉及到的TIGIT抗体包括：百时美施贵宝（BMS）的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙东（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154等。在中国，也有多家企业投入到TIGIT抗体的研发，获批临床的有信达生物的IBI939（1期在研）和百济神州的BGB-A1217（1期在研），临床前的有复宏汉霖HLX53、君实生物的JS006和思坦维生物的mAb-7三款在研TIGIT抗体。
期待TIGIT+PDL1研究的患者招募，有消息我们会第一时间同步医患朋友！
参考文献：
[1] 国家药品监督管理局药品审评中心. Retrieved 2020-08-25, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service#
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